近視(shi)已成(cheng)為全球最嚴重的(de)(de)公共健康問題之一。近年來，隨著社(she)會生活(huo)和(he)環境因素的(de)(de)顯(xian)著變化，我國的(de)(de)近視(shi)和(he)高度近視(shi)患病(bing)率均不斷攀升，且呈(cheng)現(xian)低齡化、重度化趨(qu)勢。為進一步規范(fan)和(he)指導(dao)該領(ling)域新藥科學研(yan)發和(he)評(ping)價，我中心起草了《控制近視(shi)進展(zhan)藥物臨床研(yan)究技(ji)術指導(dao)原(yuan)則》的(de)(de)征求意見稿，現(xian)向社(she)會各(ge)界公開征求意見。

社會各界如有意見，請于2020年9月23日(ri)17：00前通過(guo)電子郵(you)箱(xiang)反(fan)饋。

聯系人(ren)：謝松梅 趙聰

郵箱：xiesm@cde.org.cn，zhaoc@cde.org.cn

國家藥品監督管理局藥品審(shen)評(ping)中心

2020年(nian)8月(yue)24日

2020年8月

一、概述(shu)

（一）背景(jing)

近視(shi)是全球(qiu)最(zui)嚴重的公共衛生問題之一。2010年，全球近(jin)視患(huan)病人群達到(dao)18.39億，占總世界人(ren)口的27%，高度近(jin)視人群1.70億，占2.8%，特別是東亞地區，如中國、日本、韓國和(he)新加(jia)坡，近(jin)視患病(bing)率接近(jin)50%，遠遠高于澳洲、歐洲、美洲。預計到2050年，近視的(de)全球患病率將高達50%以(yi)上。[1] 2016年，一(yi)項(xiang)57904例樣本(ben)的流(liu)行病學(xue)調查顯示，我國華(hua)北、華(hua)東、華(hua)南、西南和西北地(di)區(qu)抽取(qu)的6個省市的中小學生(sheng)近視患病(bing)率為(wei)55.7%，其中(zhong)6～8歲(sui)組、10～12歲(sui)組、13～15歲組和16～18歲組近視(shi)患病率分別為(wei)35.8%、58.9%、73.4%和(he)81.2%。[2] 流行病(bing)學數據顯示，全球近視和高度近視患(huan)病(bing)率不(bu)斷攀升，而社(she)會、生活和環境因(yin)素的(de)顯著(zhu)變化(hua)是影響近視患(huan)病(bing)率不(bu)斷攀升、近視低齡化(hua)、重度化(hua)的(de)重要原因(yin)之一。[3] 

近視(shi)是(shi)一(yi)種最(zui)常見的(de)(de)屈光不正，是(shi)指在不適用(yong)調節時(shi)，平行光線通(tong)過(guo)眼的(de)(de)屈光系統屈折后，焦(jiao)點(dian)落在視(shi)網膜之前(qian)的(de)(de)一(yi)種屈光狀態。除引起遠(yuan)距視(shi)物模糊外，近視(shi)可能引起黃斑出血(xue)、脈絡(luo)膜新生(sheng)血(xue)管化等嚴(yan)重(zhong)并發癥，損害視(shi)力(li)相(xiang)關(guan)的(de)(de)生(sheng)活質量(liang)，增加視(shi)力(li)相(xiang)關(guan)工作(zuo)難度。[4] 

近(jin)(jin)(jin)視的(de)(de)發(fa)病(bing)機制目前仍未完全(quan)清楚。除外遺傳(chuan)因(yin)素，調(diao)節功能不(bu)足、周邊視網(wang)膜遠視性離焦(jiao)、形覺(jue)剝(bo)奪、神(shen)經遞質等也(ye)可(ke)能在近(jin)(jin)(jin)視的(de)(de)發(fa)生發(fa)展中扮演著重(zhong)(zhong)要(yao)角(jiao)色。研究發(fa)現(xian)，近(jin)(jin)(jin)距離工作(zuo)是引起近(jin)(jin)(jin)視發(fa)生發(fa)展的(de)(de)重(zhong)(zhong)要(yao)環境因(yin)素，且長時間近(jin)(jin)(jin)距離用眼是兒童近(jin)(jin)(jin)視發(fa)病(bing)的(de)(de)高風險因(yin)素，其機制可(ke)能與調(diao)節滯(zhi)后(hou)有關。[5] 常見的近(jin)視分類(lei)有三種：（1）根據(ju)屈光(guang)度大小，可分為輕(qing)度（≤-3.00D）、中度(du)(-3.25D～-6.00D)以及高度(du)（＞-6.00D）；（2）根據屈光成分(fen)是否異常，可(ke)分(fen)為屈光性(xing)近(jin)(jin)視(shi)(shi)和(he)軸(zhou)性(xing)近(jin)(jin)視(shi)(shi)；（3）根據是否發生病理(li)學改變，可(ke)分(fen)為病理(li)性(xing)近(jin)(jin)視(shi)(shi)和(he)單純性(xing)近(jin)(jin)視(shi)(shi)。兒童和(he)青少年中，最(zui)為常見的近(jin)(jin)視(shi)(shi)類(lei)型是以眼軸(zhou)過長為特征(zheng)的軸(zhou)性(xing)單純性(xing)近(jin)(jin)視(shi)(shi)。

目(mu)前(qian)，光學(xue)矯正是控(kong)制兒(er)童和青少年近(jin)視進(jin)展(zhan)的主要方(fang)式，可分為(wei)框架眼鏡(jing)和角(jiao)膜接(jie)觸(chu)(chu)鏡(jing)(軟(ruan)性(xing)角(jiao)膜接(jie)觸(chu)(chu)鏡(jing)、硬性(xing)透氣性(xing)角(jiao)膜接(jie)觸(chu)(chu)鏡(jing)、角(jiao)膜塑(su)形(xing)鏡(jing)、多(duo)焦點軟(ruan)性(xing)接(jie)觸(chu)(chu)鏡(jing))。成年患(huan)者(zhe)可采用激光手術治療。藥(yao)物治療方(fang)面，已有研究初步證實M受體阻(zu)滯劑具有一定(ding)的控(kong)制近(jin)視進(jin)展(zhan)的效果，且存在較少反彈，但其(qi)長(chang)期(qi)療效和安(an)全(quan)性(xing)仍待確證，當(dang)前(qian)僅可作為(wei)光學(xue)矯正方(fang)法控(kong)制不佳患(huan)者(zhe)的合并治療。其(qi)他藥(yao)物如多(duo)巴胺受體激動劑、7-甲基黃(huang)嘌呤等多處于非臨床研究(jiu)階段，仍待進一步研究(jiu)。目(mu)前國內已上市的(de)用(yong)于兒童近視相關的(de)藥品少且上市時間早，多通過緩解(jie)眼疲勞從而起到緩解(jie)青(qing)少年(nian)假(jia)性近視的(de)作用(yong)，療效不理想(xiang)，已較少應用(yong)于臨床。

綜上，目前尚(shang)缺乏療效和安全性明(ming)確的(de)可(ke)用(yong)于(yu)控制近視進展的(de)藥物，該疾病領域存在著(zhu)明(ming)確的(de)未(wei)被滿足的(de)臨床需(xu)求。

（二）目的 

本(ben)指(zhi)導(dao)原(yuan)則旨在為控制近視進展的化學藥物(wu)(wu)和(he)生物(wu)(wu)制品(pin)的開(kai)發提供有關臨(lin)床試驗設計(ji)、實施和(he)評(ping)價的方法學指(zhi)導(dao)。

本指導原(yuan)則是建議性的(de)(de)，不(bu)是新藥上市注冊的(de)(de)強制性要求。隨(sui)(sui)著(zhu)醫(yi)學(xue)科學(xue)和(he)(he)醫(yi)療實踐的(de)(de)發(fa)展，疾病診(zhen)斷(duan)、治(zhi)療的(de)(de)手(shou)段會不(bu)斷(duan)改進(jin)，藥物臨床試(shi)驗(yan)的(de)(de)設計和(he)(he)評(ping)價方法(fa)也(ye)會隨(sui)(sui)之更新。因而，本指導原(yuan)則的(de)(de)觀點為階(jie)段性的(de)(de)，如果隨(sui)(sui)著(zhu)醫(yi)學(xue)科學(xue)的(de)(de)發(fa)展出現了(le)更加(jia)科學(xue)合理和(he)(he)公認的(de)(de)方法(fa)，也(ye)可以(yi)采用(yong)，但需提供(gong)支(zhi)持性和(he)(he)驗(yan)證(zheng)性證(zheng)據。

（三）適用范(fan)圍 

本指(zhi)導原(yuan)(yuan)則主要(yao)適用(yong)于控(kong)制近視(shi)進(jin)展化學藥物和生物制品的(de)臨床(chuang)研究，重點討論確(que)證(zheng)性(xing)臨床(chuang)試驗關鍵要(yao)素的(de)設計原(yuan)(yuan)則。本指(zhi)導原(yuan)(yuan)則中(zhong)所述近視(shi)主要(yao)指(zhi)單純性(xing)近視(shi)，且主要(yao)為眼球(qiu)前后(hou)徑過長(chang)（眼軸長(chang)度超(chao)出(chu)正常范圍(wei)(wei)），而(er)屈光(guang)力（角膜和晶狀體等眼其他屈光(guang)成(cheng)分的(de)屈光(guang)性(xing)能）基(ji)本在正常范圍(wei)(wei)的(de)軸性(xing)近視(shi)。

本指(zhi)導(dao)原則遵循ICH E8《臨(lin)床研究的(de)一般(ban)考慮》、ICH E11（R1）《兒科人群藥物臨床試驗》、ICH E1《用于評(ping)估長期治療非危及生命(ming)性(xing)疾(ji)病(bing)的藥物(wu)臨床安全(quan)性(xing)的人群(qun)暴露程度》，以及(ji)由CDE發布的《藥(yao)物臨床試驗的生物統計學指導(dao)(dao)原則(ze)》等相關共性指導(dao)(dao)原則(ze)。

二、臨床研發的整體(ti)考慮 

（一）遵循以目標為導向的理念 

藥(yao)物(wu)臨床研發(fa)整體策略應(ying)(ying)以目(mu)標(biao)為導向，緊密圍繞藥(yao)品說(shuo)明書的目(mu)標(biao)內容逐步開(kai)展臨床試驗。臨床研究(jiu)整體計(ji)劃應(ying)(ying)能支(zhi)持對研究(jiu)藥(yao)物(wu)用于目(mu)標(biao)適應(ying)(ying)癥(zheng)人群的獲益/風險進(jin)(jin)行評估。整個臨(lin)床研(yan)發(fa)計劃要設定(ding)明(ming)確(que)的(de)(de)終(zhong)極目(mu)(mu)標及清晰的(de)(de)逐步(bu)遞進(jin)(jin)的(de)(de)研(yan)究路徑(jing)；每(mei)個具(ju)體的(de)(de)臨(lin)床試驗(yan)應以前(qian)期(qi)研(yan)究為基礎，設定(ding)明(ming)確(que)的(de)(de)試驗(yan)目(mu)(mu)的(de)(de)，并進(jin)(jin)行科學的(de)(de)試驗(yan)設計。

（二）進入(ru)臨(lin)床試驗的前提(ti) 

新藥(yao)在(zai)進行首(shou)次人(ren)體試(shi)驗前，應完(wan)成(cheng)充(chong)分的(de)(de)非臨床(chuang)(chuang)藥(yao)代動力學(xue)(xue)、藥(yao)理學(xue)(xue)和(he)毒理學(xue)(xue)研究，以預測可(ke)能的(de)(de)臨床(chuang)(chuang)有(you)效性(xing)(xing)和(he)安全性(xing)(xing)，并提供支持(chi)首(shou)次人(ren)體試(shi)驗劑(ji)量選擇的(de)(de)充(chong)分證(zheng)據及預期暴(bao)露的(de)(de)安全范圍，以充(chong)分保障(zhang)受試(shi)者(zhe)的(de)(de)安全。針對近視人(ren)群的(de)(de)特殊性(xing)(xing)，在(zai)進入(ru)兒科人(ren)群臨床(chuang)(chuang)試(shi)驗前，請參(can)考ICH M3(R2) 《藥物進(jin)行人體臨床試驗和上市許可(ke)申請的非臨床安全(quan)性研究》中“12.兒(er)科臨床(chuang)試驗”相關章節的建議(yi)和要求，結合適應(ying)癥、目標人群年(nian)齡階段、成(cheng)年(nian)動(dong)(dong)物(wu)或人體(ti)暴露的安全數據、給藥周期、靶器(qi)官(guan)潛(qian)在發育毒(du)性(xing)等(deng)開(kai)展必要的幼齡動(dong)(dong)物(wu)的毒(du)性(xing)研究。

對(dui)于眼局(ju)部(bu)(bu)給(gei)藥的(de)(de)藥物(wu)(wu)，需評(ping)估(gu)藥物(wu)(wu)局(ju)部(bu)(bu)暴露和(he)系統(tong)暴露。對(dui)于存在(zai)系統(tong)暴露或者(zhe)通過系統(tong)途徑給(gei)藥的(de)(de)藥物(wu)(wu)，以及(ji)主要分布(bu)在(zai)眼局(ju)部(bu)(bu)且局(ju)部(bu)(bu)起(qi)效的(de)(de)藥物(wu)(wu)的(de)(de)非臨(lin)床研究(jiu)要求，請參考(kao)由(you)CDE發布(bu)的(de)(de)《年齡相(xiang)關性黃斑變(bian)性治療(liao)藥物(wu)(wu)臨(lin)床研究(jiu)技術指導原則》中(zhong)的(de)(de)相(xiang)關內容。

（三）臨床研發整體計(ji)劃(hua)

兒童及青(qing)少年(nian)期(qi)是近(jin)視進展的(de)(de)主(zhu)要時期(qi)，控(kong)制(zhi)近(jin)視進展的(de)(de)適應癥(zheng)人(ren)(ren)群(qun)主(zhu)要為兒科(ke)人(ren)(ren)群(qun)，因此，對于控(kong)制(zhi)近(jin)視進展藥物(wu)的(de)(de)研發(fa)，應在(zai)研發(fa)早期(qi)即(ji)制(zhi)定完(wan)善的(de)(de)兒科(ke)人(ren)(ren)群(qun)臨床研發(fa)整體計(ji)劃。

近視進展伴(ban)隨(sui)著屈(qu)光系統和全身(shen)其(qi)他各系統的生長(chang)發(fa)育，研究表明0～12歲是眼(yan)軸快(kuai)速增(zeng)長(chang)的(de)階段(duan)，兒(er)(er)童在由(you)正(zheng)視(shi)眼(yan)轉化為輕度近(jin)視(shi)眼(yan)的(de)過(guo)程(cheng)中(zhong)，以眼(yan)軸增(zeng)長(chang)為主。因此，藥物研發時，應結合近(jin)視(shi)進展特點、藥物作用機制(zhi)和研發目(mu)的(de)，選擇適宜年齡階段(duan)的(de)兒(er)(er)科(ke)人群。

通常，控制近(jin)視進展新藥(yao)的(de)(de)(de)(de)首次(ci)人(ren)體臨床試驗、早期探索性(xing)臨床試驗，應(ying)首先在成(cheng)年受試者(zhe)中(zhong)開展，以(yi)獲得初步的(de)(de)(de)(de)成(cheng)人(ren)用藥(yao)的(de)(de)(de)(de)安全性(xing)和必要的(de)(de)(de)(de)有效性(xing)數據。在開展兒科患(huan)者(zhe)臨床試驗時，應(ying)對(dui)與目標適應(ying)癥人(ren)群(qun)相匹配(pei)的(de)(de)(de)(de)幼齡動物的(de)(de)(de)(de)毒理學研究數(shu)據、以及前期成年人(ren)(ren)(ren)安全性(xing)(xing)和耐(nai)受性(xing)(xing)等數據，在(zai)對相關數據進行充(chong)分評估，如評估認為該藥(yao)用于(yu)兒(er)科(ke)(ke)人(ren)(ren)(ren)群臨床(chuang)試驗(yan)的獲益大于(yu)風險(xian)時方(fang)可在(zai)兒(er)科(ke)(ke)人(ren)(ren)(ren)群中開展臨床(chuang)試驗(yan)。兒(er)童患(huan)者臨床(chuang)試驗(yan)應(ying)逐步遞進開展,包括藥(yao)代動力(li)學（PK）研究、藥(yao)效動力(li)學（PD）或PK/PD研究、探索(suo)性(xing)和確(que)證性(xing)臨床試驗。

在(zai)進行兒(er)科(ke)(ke)近視(shi)患(huan)者的(de)(de)療效和安全性探(tan)索(suo)和確證(zheng)臨(lin)床試驗時，應遵(zun)循由年長兒(er)科(ke)(ke)人(ren)群(qun)至(zhi)年幼(you)兒(er)科(ke)(ke)人(ren)群(qun)逐步遞進研發(fa)的(de)(de)思路，通常(chang)應先在(zai)12歲及(ji)以上兒(er)科(ke)(ke)人(ren)群(qun)的(de)(de)安全性和療效證(zheng)據建立的(de)(de)基礎上逐步推(tui)進至(zhi)低(di)齡兒(er)科(ke)(ke)人(ren)群(qun)，如6～12歲(sui)兒科人(ren)群等。

三(san)、臨床(chuang)試驗設計的考慮 

（一）總(zong)體設計考慮

臨床(chuang)試驗設計應根據臨床(chuang)試驗的(de)不同階段、研究目(mu)的(de)、疾病特點、實施的(de)可行性等(deng)，采(cai)用相應的(de)設計方案(an)。

通常,探索性(xing)試驗(yan)可采用(yong)較(jiao)確證性(xing)臨(lin)床試驗(yan)更(geng)為高效和靈活的設計(ji)。確證性(xing)臨(lin)床試驗(yan)應考(kao)慮隨機、盲(mang)法(fa)、對照(zhao)設計(ji)，根據試驗(yan)目的建立合理的估計(ji)目標（Estimand），設(she)立明(ming)確的(de)(de)假(jia)設(she)檢驗和(he)足夠的(de)(de)把握度，并(bing)能獲得有(you)效性評(ping)價的(de)(de)結論。統計(ji)學比較可以是優效性、非劣效性或等效性。根(gen)據藥物研發(fa)的(de)(de)目(mu)的(de)(de)和(he)當(dang)前的(de)(de)標(biao)準治療，需合理選擇對照治療。試驗的(de)(de)統計(ji)學設(she)計(ji)及考慮應參考ICH和國內相關統計學(xue)技術(shu)指導(dao)原則。

對(dui)于控制(zhi)近視(shi)進展藥物(wu)的確證性(xing)(xing)臨床試驗，建議(yi)采(cai)用隨(sui)機、盲(mang)法、安慰(wei)劑對(dui)照的優效性(xing)(xing)設(she)計(ji)，也可采(cai)用有(you)確切療效和安全性(xing)(xing)數據的治療方法作(zuo)為(wei)陽性(xing)(xing)對(dui)照。

申(shen)請人應依據研究設計、對照的(de)選擇合理(li)計算樣本(ben)量(liang)。因兒(er)童和青(qing)少(shao)年的(de)近視伴隨生(sheng)長發育而進展，具(ju)有慢性和長期的(de)特(te)點，故需結合ICH E1的(de)要求綜合考慮樣本(ben)量(liang)。

（二）受試者(zhe)選擇(ze)

影響近視進展的因(yin)素眾多，故(gu)選(xuan)擇具(ju)有(you)代表性的受(shou)試者(zhe)入(ru)組至關重要(yao)。選(xuan)擇適(shi)宜的受(shou)試者(zhe)，將為臨床使用提供可靠(kao)的數據(ju)支持。申請人(ren)應依據(ju)藥物特(te)點(dian)和研究目的，選(xuan)擇適(shi)宜的適(shi)應癥(zheng)人(ren)群，在(zai)試驗(yan)方案中確(que)定(ding)(ding)與擬(ni)定(ding)(ding)適(shi)應癥(zheng)相匹配的入(ru)選(xuan)標(biao)準。在(zai)制定(ding)(ding)臨床試驗(yan)方案確(que)定(ding)(ding)入(ru)選(xuan)標(biao)準時，除年齡、疾病狀態(tai)和嚴重程(cheng)度外，申請人(ren)還應充分考慮(lv)受(shou)試者(zhe)所處的生(sheng)活環境、遺傳等(deng)近視影響因(yin)素。

受(shou)試者入選標準應考慮(lv)以(yi)下方面：

適應癥：

應根據藥物(wu)特點(dian)和研究目的(de)(de)(de)，選(xuan)擇適(shi)宜的(de)(de)(de)適(shi)應癥人群(qun)。對于控制兒童(tong)和青(qing)少年(nian)近(jin)視(shi)進展藥物(wu)的(de)(de)(de)臨床試驗，通常建議入選(xuan)雙(shuang)眼低度和中(zhong)度單純(chun)性(xing)近(jin)視(shi)的(de)(de)(de)患(huan)者(zhe)。低度和中(zhong)度單純(chun)性(xing)近(jin)視(shi)，是最常見的(de)(de)(de)兒童(tong)及青(qing)少年(nian)近(jin)視(shi)的(de)(de)(de)類型，此類患(huan)者(zhe)人群(qun)是控制近(jin)視(shi)進展的(de)(de)(de)最主要的(de)(de)(de)目標人群(qun)。因其(qi)仍(reng)屬(shu)于近(jin)視(shi)發展的(de)(de)(de)較(jiao)早期階段，不僅可符(fu)合試驗倫理學要求，還(huan)可為(wei)對近(jin)視(shi)進展控制情況(kuang)的(de)(de)(de)評估提供良好的(de)(de)(de)基線數據。

年(nian)齡范圍：

應依據產品(pin)特點和(he)(he)臨(lin)床研(yan)究目的，設計合(he)理的年(nian)齡(ling)范圍，并提(ti)供充分(fen)依據進行(xing)說明。眼(yan)屈光(guang)(guang)系統的生(sheng)長(chang)(chang)發育與全身(shen)生(sheng)長(chang)(chang)發育相協調(diao)，從(cong)嬰(ying)幼兒到學齡(ling)期，人眼(yan)屈光(guang)(guang)狀態處于動態變化中(zhong)。在正視化過程中(zhong)，眼(yan)軸長(chang)(chang)度(du)和(he)(he)屈光(guang)(guang)成分(fen)的協調(diao)平衡至關(guan)重要(yao)。重要(yao)的影響眼(yan)球屈光(guang)(guang)狀態的屈光(guang)(guang)成分(fen)有角(jiao)膜曲率和(he)(he)前方深(shen)度(du)等。新生(sheng)兒眼(yan)軸長(chang)(chang)平均約為17.0mm，眼(yan)球(qiu)前后徑3歲前增長較快。隨后，眼(yan)軸不斷增長，到12歲時可接近成人(ren)水平，約(yue)24mm。[6] 眼(yan)球發育的過程中，眼(yan)軸長度(du)的增長伴隨著角膜曲率的協(xie)同變(bian)化和前(qian)房深度(du)的加深，三者共同參與屈光(guang)狀態的變(bian)化。[7] 因(yin)此，基于(yu)對兒童屈光系(xi)統發育的階段性特點、用藥的必(bi)要(yao)性、安全性以及眼(yan)科(ke)檢(jian)查的配(pei)合度等因(yin)素的綜合考(kao)慮，建議選擇6歲以上(shang)兒童(tong)。

近視(shi)程度：

推薦為屈光度 -1.00D 到-4.00D的(de)低度(du)(du)和(he)中度(du)(du)近(jin)視（托吡卡胺散(san)瞳后(hou)電腦自動驗光），申辦方亦可依(yi)據產品特(te)點和(he)臨床研究目(mu)的(de)作(zuo)出適當調整。建(jian)議采(cai)用等效(xiao)球鏡(jing)度(du)(du)數(Spherical Equivalent Refraction, SE)評價屈光度，等(deng)效球鏡(jing)度數(shu)=球鏡(jing)度數(shu)＋散光度數(shu)*1/2,它結合(he)了球鏡度數(shu)與(yu)柱鏡度數(shu)，可為(wei)入組輕度散光的(de)患兒的(de)視力評估(gu)提供便利(li)。

散光(guang)度數：

不影響視力的前提(ti)下(xia)，散(san)光(guang)度(du)數應小于(yu)或等于(yu)1.50D。

屈光參差(cha)：

建(jian)議剔(ti)除此(ci)類患者，或雙眼等(deng)效球(qiu)鏡度數相差小于(yu)或等(deng)于(yu)1.50D。

研究眼與非(fei)研究眼的(de)確定：

由于(yu)研究排除了屈光參差的(de)兒(er)童近視(shi)患者，出于(yu)倫理學和(he)雙(shuang)眼(yan)視(shi)覺的(de)考慮，受(shou)試(shi)(shi)者的(de)雙(shuang)眼(yan)均(jun)需要滿足(zu)患低(di)度(du)和(he)中(zhong)度(du)單(dan)純(chun)性(xing)近視(shi)的(de)臨(lin)床診斷，在(zai)臨(lin)床試(shi)(shi)驗期(qi)間(jian)及停藥后觀察(cha)期(qi)，對受(shou)試(shi)(shi)者雙(shuang)眼(yan)的(de)給藥和(he)停藥應(ying)保持一致。但(dan)是在(zai)入(ru)選和(he)統計分析時，應(ying)在(zai)臨(lin)床試(shi)(shi)驗方案中(zhong)事先(xian)規定某(mou)側眼(yan)單(dan)眼(yan)入(ru)組，以便減少統計中(zhong)的(de)偏倚。

主要排除(chu)標準：

未(wei)在特定(ding)時(shi)間(jian)內使用(yong)過(guo)阿托品或其(qi)他(ta)睫(jie)狀肌(ji)麻(ma)痹藥(yao)物，未(wei)使用(yong)過(guo)多焦隱形眼(yan)鏡、未(wei)使用(yong)過(guo)其(qi)他(ta)可控(kong)制(zhi)近(jin)視進展的藥(yao)物等。

（三）對(dui)照的選擇

應(ying)(ying)根據研(yan)究目的(de)(de)和總體試驗(yan)設計的(de)(de)考(kao)慮選擇合理的(de)(de)對照。對于已(yi)有(you)同類作(zuo)用機制藥物(wu)上市作(zuo)為一線標準治(zhi)(zhi)療的(de)(de)情(qing)況，出(chu)于倫(lun)理學考(kao)慮，通常(chang)應(ying)(ying)進行以已(yi)上市并具有(you)充分安全性、有(you)效(xiao)性數據的(de)(de)標準治(zhi)(zhi)療藥物(wu)或(huo)治(zhi)(zhi)療方(fang)法為陽性對照的(de)(de)臨床試驗(yan)。如無標準治(zhi)(zhi)療，可以選擇安慰劑對照。在選擇對照藥時(shi)，應(ying)(ying)盡量保(bao)證試驗(yan)盲(mang)法的(de)(de)實(shi)施。

結合當前控制近(jin)視(shi)進展(zhan)的治療(liao)(liao)(liao)手段有(you)限且(qie)長期(qi)安(an)全性(xing)和療(liao)(liao)(liao)效仍待確證的現狀，建議首(shou)選安(an)慰劑對(dui)照。考慮到近(jin)視(shi)患兒的控制進展(zhan)治療(liao)(liao)(liao)需(xu)求(qiu)，可(ke)(ke)將研究藥物作(zuo)為在(zai)框架眼(yan)鏡等光學矯(jiao)正基礎上(shang)的加(jia)(jia)載或(huo)聯合治療(liao)(liao)(liao)。為獲得可(ke)(ke)靠的療(liao)(liao)(liao)效及安(an)全性(xing)數(shu)據，應在(zai)試驗方案(an)中明確規定對(dui)照組、加(jia)(jia)載或(huo)聯合治療(liao)(liao)(liao)方案(an)，并(bing)在(zai)統計分析計劃中予以體(ti)現。

（四(si)）療效評價

1.探索(suo)性(xing)臨床試驗療效終點

探索性試驗(yan)階段可(ke)以對多種療效指標進行研究，如屈光度(du)較(jiao)(jiao)基線的(de)(de)變化值(zhi)(zhi)、眼軸(zhou)長度(du)較(jiao)(jiao)基線的(de)(de)變化值(zhi)(zhi)、角膜曲率較(jiao)(jiao)基線的(de)(de)變化值(zhi)(zhi)。然而，由于近視(shi)進展是長期和慢(man)性的(de)(de)，短期療效指標的(de)(de)參考意義有限。

2.確證性(xing)臨床試驗療(liao)效終點

應結合近(jin)視進(jin)(jin)展(zhan)導致的(de)功(gong)能學和(he)形態學改變，對控制近(jin)視進(jin)(jin)展(zhan)藥物的(de)療效進(jin)(jin)行評價，建議重點關注屈光度(du)（等(deng)效球(qiu)鏡度(du)數）和(he)眼軸(zhou)長度(du)的(de)變化(hua)情況。同時，事先(xian)在方案中明確具(ju)有臨床意義(yi)的(de)有效性的(de)標(biao)準，必要時可與監管機構溝通。

主要療效終點：

推(tui)薦屈光度(du)較(jiao)基(ji)(ji)線(xian)的變(bian)(bian)化值（以D為單位，等效(xiao)球鏡度(du)數）作為主要(yao)療效(xiao)終點，或者屈光度(du)較(jiao)基(ji)(ji)線(xian)的變(bian)(bian)化值以及眼軸長度(du)較(jiao)基(ji)(ji)線(xian)的變(bian)(bian)化值（以毫米(mi)mm為(wei)單位）二(er)者聯(lian)合作為(wei)主要療效終點。眼科檢查時睫狀(zhuang)體(ti)麻痹劑的使用應標準化(hua)。

次要療效終點：

為更全面(mian)的(de)評估(gu)藥物的(de)療效，應(ying)在臨床試驗中(zhong)全面(mian)評估(gu)受試者研(yan)究眼(yan)的(de)功能性和形(xing)態學變(bian)化。推薦(jian)的(de)次要療效終點(dian)包括(kuo)：

功能性指標：

較(jiao)對照組，減少了50%等效球(qiu)鏡度(du)數(shu)進展的患者比例；

較(jiao)對照組，減少了30%等效球(qiu)鏡度數進(jin)展的患(huan)者比例(li)；

研(yan)究(jiu)周期內(nei)，等效球鏡(jing)度(du)數較基線時進展超過-0.75D的(de)受試者比例；

研究周期內，等(deng)效球鏡度數(shu)改變小(xiao)于或等(deng)于-0.25D、-0.50D、-0.75D、-1.00D、大于-1.00D的受試者比例；等。

形(xing)態學(xue)指標：

角膜(mo)曲率、玻璃體腔深度、脈絡膜(mo)厚度較基線的變(bian)化(hua)情況等，均(jun)可作為評估近(jin)視進(jin)展(zhan)的次要療(liao)效指標(biao)。

患(huan)者(zhe)報告結局：

患者報告(gao)結(jie)局（patient-reported outcomes，PRO），是指來自患者、未經醫生(sheng)或其(qi)(qi)他人員解釋或干涉的(de)有關其(qi)(qi)健康狀況和(he)治療(liao)效果的(de)報告，區別于醫生(sheng)報告結(jie)局和(he)研究(jiu)者報告結(jie)局等(deng)，PRO也可包括患者對治療(liao)的(de)滿(man)意度和(he)依從性等(deng)。

控制近視(shi)(shi)進展(zhan)藥物(wu)的(de)(de)目標人(ren)群為兒童和(he)青少年，因此(ci)建議在試驗設計中增加“患者(zhe)報告結局”部分作為臨床有效(xiao)性(xing)、安全(quan)性(xing)結果以及(ji)依(yi)從(cong)性(xing)的(de)(de)評價內容，如來自入組患兒和(he)家(jia)長(chang)的(de)(de)癥狀描述、視(shi)(shi)力變化、校內表(biao)現、體(ti)育活動參與度等。此(ci)類自填量(liang)表(biao)或問卷應根(gen)據兒童的(de)(de)發(fa)育情況(kuang)和(he)語(yu)言能力來設定。

（五）近視(shi)進(jin)展影響(xiang)因素相關評估(gu)

視(shi)力的(de)改善(shan)受(shou)多種(zhong)因素影響。除藥物潛在療(liao)效外，其他因素如遺傳、陽(yang)光(guang)下(xia)戶外活動的(de)時(shi)間、近距離(li)用眼、電子屏(ping)幕使用時(shi)間等均是影響近視(shi)進(jin)展的(de)重要因素，因此在臨床試驗(yan)設計時(shi)應盡可能對(dui)潛在的(de)影響因素予以充分考慮。

在(zai)試(shi)(shi)驗方案中應對(dui)影(ying)響因(yin)(yin)素(su)予以(yi)明確定義和(he)分層，在(zai)篩選受試(shi)(shi)者時可通(tong)過(guo)多種方法如填(tian)寫量表、醫生評估等控制(zhi)多種影(ying)響因(yin)(yin)素(su)。為了(le)明確近視的(de)改善來(lai)源于藥物療效而(er)非影(ying)響因(yin)(yin)素(su)的(de)變化，在(zai)臨(lin)床研究(jiu)的(de)統計分析(xi)計劃和(he)臨(lin)床試(shi)(shi)驗過(guo)程控制(zhi)中，也應對(dui)影(ying)響因(yin)(yin)素(su)相關內(nei)容進(jin)行明確規(gui)定，如制(zhi)定亞組分析(xi)計劃、規(gui)定退出試(shi)(shi)驗標準等。

（六）研究周期和(he)訪視頻(pin)率

因(yin)近視進展貫穿整個(ge)兒童(tong)及青少年時期(qi)，甚至是(shi)成年期(qi)，因(yin)此在(zai)臨(lin)床研(yan)究中(zhong)設定科(ke)學(xue)的符合臨(lin)床實踐的研(yan)究周期(qi)和訪視頻率尤為重要。

1. 研究周期 

考慮到近視進展的(de)(de)定義和疾病的(de)(de)流行病學(xue)特點，建議的(de)(de)試驗周(zhou)期(qi)(qi)應(ying)包括給(gei)藥周(zhou)期(qi)(qi)和停藥后觀察(cha)期(qi)(qi)，其中給(gei)藥周(zhou)期(qi)(qi)不少于2年，停藥后(hou)的觀(guan)察期(qi)不(bu)應少于0.5年。申請人可(ke)根據產(chan)品(pin)特點、臨床試驗目的(de)及(ji)安(an)全性評(ping)價的(de)需要，制定(ding)更長(chang)的(de)研究周(zhou)期，如3～5年。

研究周期(qi)的(de)不同(tong)(tong)可(ke)能會產(chan)生不同(tong)(tong)的(de)療效結(jie)論(lun)，如短期(qi)內可(ke)顯著(zhu)改(gai)善終(zhong)點指標，或(huo)具有長期(qi)療效等(deng)。為(wei)得(de)到不同(tong)(tong)的(de)結(jie)論(lun)，通常需(xu)要進行多項獨立的(de)試驗。如果(guo)一項試驗是為(wei)了得(de)出多個結(jie)論(lun)，則需(xu)要預(yu)先制(zhi)定科學合理的(de)設計方案。

2. 訪(fang)視(shi)頻率 

應根據不同的(de)(de)目標(biao)(biao)人群、不同藥(yao)物特(te)點(dian)、給藥(yao)方案、有效性(xing)評價指標(biao)(biao)和(he)安全(quan)(quan)性(xing)評價指標(biao)(biao)設計的(de)(de)需(xu)要綜合(he)確定試驗(yan)訪(fang)(fang)視(shi)(shi)(shi)(shi)頻(pin)率。對(dui)于處于近視(shi)(shi)(shi)(shi)進展(zhan)階(jie)段的(de)(de)兒(er)童和(he)青少年，應考(kao)慮較為(wei)頻(pin)繁的(de)(de)訪(fang)(fang)視(shi)(shi)(shi)(shi)次(ci)數，以充分評估研發藥(yao)物用于近視(shi)(shi)(shi)(shi)進展(zhan)的(de)(de)安全(quan)(quan)性(xing)和(he)療效、病(bing)情的(de)(de)波動(dong)情況、以及環境等外界(jie)因(yin)素(su)對(dui)視(shi)(shi)(shi)(shi)力的(de)(de)影響等。在臨床(chuang)(chuang)試驗(yan)初期(qi)，建議設定相(xiang)對(dui)頻(pin)繁的(de)(de)訪(fang)(fang)視(shi)(shi)(shi)(shi)間隔以充分評估藥(yao)物的(de)(de)安全(quan)(quan)性(xing)和(he)近視(shi)(shi)(shi)(shi)進展(zhan)相(xiang)關(guan)環境等因(yin)素(su)的(de)(de)影響。當(dang)臨床(chuang)(chuang)試驗(yan)進入長期(qi)安全(quan)(quan)性(xing)隨訪(fang)(fang)期(qi)或停藥(yao)后(hou)觀察期(qi)，可結合(he)藥(yao)物安全(quan)(quan)性(xing)特(te)點(dian)及近視(shi)(shi)(shi)(shi)進展(zhan)的(de)(de)特(te)點(dian)，選擇合(he)理(li)的(de)(de)訪(fang)(fang)視(shi)(shi)(shi)(shi)周期(qi)，如每(mei)1～3個(ge)月進行一(yi)次訪視。

（七）停藥及再治(zhi)療(liao)標準(zhun)的制定 

因近期(qi)(qi)進展(zhan)(zhan)伴隨著兒童及青(qing)少年的(de)(de)(de)發育同步進行(xing)，通(tong)常需長期(qi)(qi)用藥，對(dui)于停藥后藥效(xiao)的(de)(de)(de)維持(chi)(chi)亦是(shi)對(dui)療(liao)效(xiao)的(de)(de)(de)重(zhong)要考察目的(de)(de)(de)。如擬評估間斷給藥的(de)(de)(de)療(liao)效(xiao)和(he)安全性，則應在試驗設(she)計(ji)中明確停藥標準(zhun)和(he)再(zai)治療(liao)標準(zhun)。再(zai)治療(liao)標準(zhun)制定時，應考慮近視(shi)進展(zhan)(zhan)的(de)(de)(de)持(chi)(chi)續存在，或無應答狀(zhuang)態。

（八）安全性指標

近視為(wei)慢性(xing)進展性(xing)疾病,通常需(xu)長期給(gei)藥(yao)治療(liao),故(gu)在對近視藥(yao)物(wu)安全性(xing)觀察時，受試人群的暴露程(cheng)度(du)應遵循ICH E1的(de)(de)要(yao)求。安全性指(zhi)標的(de)(de)設計(ji)應(ying)基(ji)于(yu)對研究藥物作用機制特(te)點(dian)、給藥途徑、局部和(he)系統吸收情況(kuang)、非(fei)臨床安全性信息、同類藥物已知安全性信息和(he)潛在風險等綜(zong)合評(ping)估后確定。

對于近視(shi)兒(er)科人群(qun)安全性的(de)特(te)殊考慮(lv)：在進(jin)(jin)行臨床試驗設計時(shi)，應基于非(fei)臨床幼(you)齡(ling)動物(wu)的(de)安全性數據制(zhi)定(ding)具有針(zhen)對性的(de)安全性指標和(he)風險控(kong)制(zhi)策略。如研究藥物(wu)存在系統吸收或某些特(te)殊情況，應特(te)別關注藥物(wu)對兒(er)童的(de)長(chang)期(qi)效應，包括(kuo)對發(fa)育、生(sheng)長(chang)和(he)/或器官/系統功能成(cheng)熟的(de)影(ying)響。因(yin)此，應該(gai)就適當的(de)生(sheng)長(chang)/發(fa)育和(he)器官功能的(de)基線評(ping)估和(he)定(ding)期(qi)隨訪觀察制(zhi)定(ding)計劃，必要時(shi)與(yu)監管部門進(jin)(jin)行討論。

安(an)全(quan)性(xing)指標中，應(ying)(ying)重點關注(zhu)長(chang)期用藥(yao)產生(sheng)的局部不(bu)(bu)良(liang)反應(ying)(ying)，如細菌性(xing)角膜炎等(deng)，以及因系統暴露產生(sheng)的全(quan)身不(bu)(bu)良(liang)反應(ying)(ying)，應(ying)(ying)同時涵蓋常(chang)規(gui)的安(an)全(quan)性(xing)監測項(xiang)目，以及與藥(yao)物機制相(xiang)關、與兒科人群相(xiang)關的特異(yi)性(xing)的安(an)全(quan)性(xing)指標。例如，對于M受體阻滯劑類藥(yao)物，除觀察常(chang)規(gui)安(an)全(quan)性(xing)指標外(wai)，還應(ying)(ying)著重觀察如瞳孔擴(kuo)大、畏光、近距離閱讀困難、調節(jie)(jie)功(gong)能異(yi)常(chang)（調節(jie)(jie)幅度、調節(jie)(jie)靈敏度、調節(jie)(jie)滯后量）等(deng)不(bu)(bu)良(liang)事件(jian)的發生(sheng)情(qing)況(kuang)。

安全性指標包括：死亡、嚴重不(bu)良(liang)事件和不(bu)良(liang)事件、臨床實驗室檢查（血液學、血生化、尿液）、眼內壓(ya)（Intra Ocular Pressure, IOP）監測(ce)、生命(ming)體征、心(xin)電圖（Electrocardiogram, ECG）、近視相(xiang)關的眼科(ke)檢(jian)(jian)查（眼內壓(ya)測定、間(jian)接(jie)檢(jian)(jian)眼鏡(jing)、裂隙(xi)燈活組織顯微鏡(jing)檢(jian)(jian)查等）等。

應(ying)記(ji)錄不良事件(jian)(jian)發生的(de)嚴(yan)重(zhong)(zhong)程(cheng)度、發生頻率、轉歸，通(tong)過評(ping)估與藥物(wu)劑量和(he)治(zhi)療持(chi)續時間(jian)相(xiang)關的(de)變(bian)化等來(lai)評(ping)估與藥物(wu)的(de)相(xiang)關性(xing)。由(you)于眼科疾病的(de)特殊(shu)性(xing)，在收集眼部(bu)不良事件(jian)(jian)和(he)嚴(yan)重(zhong)(zhong)不良事件(jian)(jian)時應(ying)同時包括研究眼（即(ji)根據入(ru)選/排除(chu)標準選擇的(de)接受研究治(zhi)療的(de)眼）和(he)對側眼。

在計劃長期給藥(yao)的(de)(de)臨床試驗中，應基于安全保障的(de)(de)需要，考慮是否(fou)有必要建立(li)(li)獨立(li)(li)的(de)(de)數據監(jian)查委員會（Independent Data Monitoring Committee, IDMC），以(yi)審查研究期間報告的安全性事件(jian)，并提供建議。

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