流感抗(kang)病毒(du)藥物臨(lin)床試驗技術指導原則

（征求意見稿(gao)）

二〇二〇年(nian)八月

目  錄

一(yi)、疾(ji)病特征4

二(er)、目的和適用范圍4

三、臨床(chuang)試驗設計的總體(ti)考慮5

四、進入臨床(chuang)試驗的條件(jian)6

（一）非臨床(chuang)藥(yao)效學研(yan)究6

（二(er)）非臨床安(an)全性研究8

五、早期(qi)臨床試驗8

（一）藥代(dai)動力學研(yan)究8

（二(er)）藥效(xiao)動力學研究(jiu)9

（三）建立(li)模(mo)型(xing)10

六、探索性臨床試驗10

（一(yi)）一(yi)般考(kao)慮10

（二）激發研(yan)究12

（三）重癥流感探索性研究特殊(shu)考慮13

（四）流(liu)感大流(liu)行期間探索性研究特殊考慮14

七、確證性臨床試驗(yan)14

（一）研究設計(ji)14

（二）研究人群及(ji)入排標準20

（三）盲(mang)法23

（四）給藥方案(an)23

（五(wu)）療效(xiao)終點24

（六）安全性指標及風險控制28

（七）試驗周(zhou)期(qi)和觀察時間點29

（八）病毒學檢測(ce)和耐(nai)藥性監(jian)測(ce)30

（九）統計學考(kao)慮32

（十）風險-獲益36

八、特殊公共衛生情況下的技術考慮(lv)36

九(jiu)、參考(kao)文獻39

附(fu)錄1：40

附錄2：41

一、疾病(bing)特征

流行性(xing)感冒（簡稱流感）是由(you)流感病(bing)毒引起(qi)的一(yi)種急性(xing)呼吸道(dao)傳染(ran)病(bing)，幾乎每年(nian)冬季在溫帶氣候(hou)地(di)區以及全年(nian)在熱帶氣候(hou)地(di)區會發生(sheng)(sheng)不同程度的流行或(huo)爆發，歷史上曾出現(xian)過多次流感大流行，對公共衛(wei)生(sheng)(sheng)形成挑戰。

流感(gan)(gan)患者(zhe)(zhe)和隱性(xing)感(gan)(gan)染(ran)者(zhe)(zhe)是(shi)流感(gan)(gan)的(de)主要(yao)傳(chuan)染(ran)源。主要(yao)通過打噴嚏(ti)和咳嗽等飛(fei)沫傳(chuan)播，也(ye)可經(jing)口腔、眼睛等黏膜直接或間接接觸(chu)傳(chuan)播，接觸(chu)被病(bing)毒污染(ran)的(de)物品也(ye)可引起(qi)感(gan)(gan)染(ran)。人群普遍易感(gan)(gan)。無并發癥(zheng)(zheng)的(de)急(ji)性(xing)單(dan)純性(xing)流感(gan)(gan)的(de)患者(zhe)(zhe)多(duo)可以自行(xing)恢(hui)復(fu)，藥物治(zhi)療(liao)可以縮(suo)短病(bing)程，重(zhong)癥(zheng)(zheng)患者(zhe)(zhe)可發生(sheng)急(ji)性(xing)肺損傷(shang)、全身炎(yan)癥(zheng)(zheng)反應，最后出現(xian)急(ji)性(xing)呼吸衰竭綜合征(zheng)、全身多(duo)功能衰竭綜合征(zheng)及休克。

對于流(liu)感，治(zhi)療(liao)(liao)原則主要為(wei)(wei)盡(jin)早隔(ge)離(li)、對癥(zheng)治(zhi)療(liao)(liao)、抗病(bing)毒治(zhi)療(liao)(liao)。重癥(zheng)病(bing)例治(zhi)療(liao)(liao)原則為(wei)(wei)積極治(zhi)療(liao)(liao)原發(fa)病(bing)，防(fang)治(zhi)并發(fa)癥(zheng)，并進(jin)行有效(xiao)的(de)(de)器(qi)官(guan)功(gong)能支持。有效(xiao)的(de)(de)疫苗是(shi)控(kong)制(zhi)流(liu)感傳播的(de)(de)核心，抗病(bing)毒藥物一(yi)般用于治(zhi)療(liao)(liao)確定的(de)(de)流(liu)感疾病(bing)，并在某些情況下用于疾病(bing)暴露(lu)前或暴露(lu)后的(de)(de)預防(fang)。多種(zhong)抗病(bing)毒藥物已被批準用于治(zhi)療(liao)(liao)A型和B型流(liu)感，例如：金(jin)剛(gang)胺類、神經氨酸(suan)酶抑(yi)制(zhi)劑(ji)、核酸(suan)內切(qie)酶抑(yi)制(zhi)劑(ji)等(deng)，部分藥物獲得了預防(fang)適應癥。

二(er)、目(mu)的(de)和適用范圍(wei)

本指(zhi)導原則在2012年5月國家局頒(ban)布(bu)的《預(yu)防和/或治療流感藥物臨床研究(jiu)指導原則》基礎上進行修訂，目的是協助藥品研發者(zhe)和臨床研究(jiu)者(zhe)進行因A型（甲型）和B型（乙型）流感(gan)病(bing)毒所致疾病(bing)（包括季(ji)節性和大流行性流感(gan)，以及(ji)無(wu)并發(fa)癥(zheng)的(de)急性單純性流感(gan)和重癥(zheng)流感(gan)）的(de)治療和預防藥(yao)物的(de)臨(lin)床(chuang)研究。本指導原則不適用于C型（丙型）流感治(zhi)療和預防(fang)藥物(wu)，以及(ji)流感疫苗(miao)和疫苗(miao)佐(zuo)劑的臨床(chuang)研究。

本指導原則(ze)不包括對臨床試驗設計(ji)(ji)或統計(ji)(ji)分析一般問題的(de)討論。相(xiang)關(guan)問題請參照國家藥品監督(du)管理局發布的(de)其他相(xiang)關(guan)指導原則(ze)和ICH相關指導(dao)原(yuan)則。本(ben)(ben)指導(dao)原(yuan)則主(zhu)要(yao)針對只在流感藥(yao)物(wu)臨床(chuang)研究(jiu)中(zhong)出現的特定試驗和(he)試驗設計問題(ti)。本(ben)(ben)指導(dao)原(yuan)則只是說(shuo)明本(ben)(ben)機構目(mu)前(qian)對該問題(ti)的看(kan)法，不具有法律強制性(xing)，除非(fei)已經在特殊藥(yao)政(zheng)法規或法令要(yao)求中(zhong)進(jin)行了說(shuo)明。

三(san)、臨(lin)床(chuang)試(shi)驗設計的總體考(kao)慮

流感(gan)防治藥(yao)物(wu)的(de)(de)(de)臨床(chuang)試驗一(yi)般(ban)是在(zai)自然發生(sheng)的(de)(de)(de)流感(gan)疾病傳播情況下(xia)進行，以評價流感(gan)藥(yao)物(wu)的(de)(de)(de)療效(xiao)和(he)安全性(xing)。需要(yao)注意的(de)(de)(de)是，對(dui)治療季節性(xing)流感(gan)有效(xiao)的(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)可能對(dui)大(da)流行性(xing)流感(gan)無效(xiao)或同(tong)樣有效(xiao)。因此，應(ying)通過從細(xi)胞培養和(he)動物(wu)研究產生(sheng)的(de)(de)(de)其(qi)他數(shu)據以及(ji)流行時(shi)所收集到(dao)的(de)(de)(de)臨床(chuang)數(shu)據，探索藥(yao)物(wu)在(zai)不(bu)同(tong)病毒(du)株或病毒(du)亞(ya)型間不(bu)同(tong)反應(ying)的(de)(de)(de)潛在(zai)差(cha)異（包括(kuo)從人感(gan)染中分離出的(de)(de)(de)禽類毒(du)株）。

由(you)于流(liu)行(xing)性(xing)和(he)大流(liu)行(xing)性(xing)流(liu)感均(jun)牽涉到公共(gong)衛生的(de)問題，因此，疾病的(de)多變性(xing)、有限的(de)治療選擇(ze)和(he)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)新選擇(ze)藥(yao)物(wu)面臨的(de)挑戰，以(yi)及研(yan)發(fa)藥(yao)物(wu)新的(de)給藥(yao)途(tu)(tu)徑都(dou)令人(ren)關注(zhu)。建議設計的(de)給藥(yao)途(tu)(tu)徑應(ying)能提供支(zhi)持性(xing)信(xin)息，使得研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)過程中(zhong)出現公共(gong)衛生突發(fa)事件時可獲得研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)性(xing)藥(yao)物(wu)。同(tong)時，建議在相應(ying)新藥(yao)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)過程中(zhong)提前(qian)制定轉變為流(liu)行(xing)性(xing)和(he)大流(liu)行(xing)性(xing)情況下進一步(bu)探索和(he)證實(shi)藥(yao)物(wu)療效(xiao)的(de)方案(an)。

因為(wei)感(gan)染人群廣泛多樣性(xing)，患有并存疾(ji)病(bing)可與流感(gan)疾(ji)病(bing)本身和治療相互作用，所以在合適人群中進行充分(fen)盲態、嚴格對(dui)照的(de)研究來產生(sheng)可靠、安全(quan)性(xing)數據非常重要。申請者應該(gai)提供臨床試(shi)驗(yan)的(de)毒(du)性(xing)分(fen)級(ji)方案。

四、進入臨(lin)床(chuang)試(shi)驗的條件

（一）非(fei)臨床藥效學研(yan)究

在開始臨(lin)床(chuang)試驗前(qian)，應(ying)使用從人類臨(lin)床(chuang)感染和/或(huo)動物(wu)得到的(de)(de)流感病毒(du)(du)(du)(du)(du)（可以作(zuo)為新臨(lin)床毒(du)(du)(du)(du)(du)株(zhu)(zhu)的(de)(de)來(lai)源）的(de)(de)多種(zhong)類型、亞型和毒(du)(du)(du)(du)(du)株(zhu)(zhu)來(lai)研究(jiu)候選藥物(wu)的(de)(de)作(zuo)用機(ji)制(zhi)和抗病毒(du)(du)(du)(du)(du)活性。對(dui)于(yu)作(zuo)用機(ji)制(zhi)不是直接抗病毒(du)(du)(du)(du)(du)作(zuo)用的(de)(de)候選藥物(wu)，應進(jin)行細胞培養(yang)、生物(wu)化學和基因學研究(jiu)（如轉基因小鼠靶(ba)點(dian)敲除，受(shou)體(ti)結合(he)研究和(he)氨基酸序列同源性分析），以支持其動物毒性試(shi)驗設計。不(bu)同的作(zuo)用機制(zhi)可影響探索風險-獲益平衡類型(xing)的(de)研(yan)究（如預先存在免疫(yi)異常的(de)患者，針(zhen)對疾病過程(cheng)的(de)免疫(yi)調節劑的(de)可(ke)能作用）。

應在細胞培養試驗中(zhong)對候選(xuan)藥物(wu)的(de)(de)活(huo)性進行評估，并根(gen)據這些(xie)結果，在適(shi)當的(de)(de)流感病毒感染動物(wu)模(mo)型中(zhong)評估其體內(nei)活(huo)性。還(huan)應考慮評估候選(xuan)藥物(wu)對其他模(mo)擬或(huo)(huo)加重流感的(de)(de)病原體的(de)(de)作用，包(bao)括相(xiang)似疾病或(huo)(huo)并發癥有關的(de)(de)其他呼吸(xi)病毒和(he)細菌。

動物試驗可用于(yu)：

· 探索候選藥物對抗不同流感毒(du)株的活(huo)性，包括新型(xing)毒(du)株；

· 探索接(jie)種量大(da)小的效果；

· 比(bi)較給(gei)藥(yao)方案(an)與給(gei)藥(yao)途(tu)徑(jing)；

· 確定藥物在適當(dang)解剖(pou)部位的濃度；

· 探索暴露-反應關系；

· 探索在免疫功能缺陷(xian)宿主中的活性；

· 鑒定病毒的抗(kang)性(xing)(xing)與傳播性(xing)(xing)；

· 鑒(jian)定疾病(bing)發作時(shi)所對應的治療(liao)時(shi)間。

動物試(shi)驗計劃應包括支持模型(xing)選擇(ze)和(he)特征的信息(xi)、模型(xing)中疾(ji)病(bing)(bing)自然史(shi)(shi)的詳細信息(xi)以及建議的研究設計。當(dang)設計動物研究時(shi)，應考(kao)慮(lv)一些因素，諸如病(bing)(bing)毒(du)(du)株(zhu)和(he)適(shi)應宿主要求(qiu)的相關性、疾(ji)病(bing)(bing)在動物模型(xing)的自然史(shi)(shi)、病(bing)(bing)毒(du)(du)疫(yi)苗作用、藥物/劑量和時間效應、可得到的(de)與(yu)人暴(bao)露-應答(da)和結(jie)果有關的(de)資料。

細胞培(pei)養和動物(wu)模型(xing)試(shi)驗不能替代臨床試(shi)驗，但(dan)是，它們可以有(you)助于(yu)臨床試(shi)驗設計，包括劑量考慮(lv)和抗(kang)藥性監測計劃。

病(bing)毒(du)(du)學評估和(he)耐藥(yao)性監測構成(cheng)抗(kang)流感病(bing)毒(du)(du)藥(yao)物研(yan)究的整(zheng)體。在整(zheng)個研(yan)究過程中，申辦者應綜合(he)非臨(lin)床(chuang)和(he)臨(lin)床(chuang)研(yan)究建(jian)議，提(ti)出病(bing)毒(du)(du)學計劃和(he)建(jian)議。

（二(er)）非臨床安全性研究

一般而言，流(liu)感(gan)藥(yao)物非臨(lin)床毒性(xing)(xing)(xing)研究的(de)項(xiang)目(mu)與試驗(yan)設計與其他抗微生物藥(yao)物相似。盡管流(liu)感(gan)治療(liao)(liao)(liao)通常是(shi)(shi)短期(qi)的(de)，而預(yu)防性(xing)(xing)(xing)治療(liao)(liao)(liao)常常不會超過幾周，但(dan)是(shi)(shi)在確(que)定非臨(lin)床安(an)全(quan)性(xing)(xing)(xing)研究的(de)性(xing)(xing)(xing)質和給藥(yao)期(qi)限時(shi)，應(ying)當(dang)考(kao)慮(lv)在一系列的(de)流(liu)感(gan)季節中治療(liao)(liao)(liao)或預(yu)防可能有多(duo)個過程(cheng)，評估開展相關毒理學試驗(yan)的(de)必要性(xing)(xing)(xing)。例(li)如，對于(yu)(yu)藥(yao)物擬(ni)用于(yu)(yu)治療(liao)(liao)(liao)流(liu)感(gan)一般不需要進(jin)行嚙齒類動物的(de)長期(qi)致(zhi)(zhi)癌性(xing)(xing)(xing)試驗(yan)，但(dan)是(shi)(shi)，如果(guo)藥(yao)物擬(ni)用于(yu)(yu)預(yu)防流(liu)感(gan)，因其可能以周期(qi)性(xing)(xing)(xing)方式頻繁(fan)使用藥(yao)物，應(ying)在上市申請(qing)前(qian)進(jin)行致(zhi)(zhi)癌性(xing)(xing)(xing)試驗(yan)，是(shi)(shi)否需要開展致(zhi)(zhi)癌性(xing)試驗請參見ICH S1A指導(dao)原則《藥物致癌性試(shi)驗必(bi)要性指導原則》。

五(wu)、早期臨床試驗

（一(yi)）藥代動(dong)力學研究

    早期(qi)臨床(chuang)研究首先包括Ⅰ期人體藥代動(dong)力學(xue)（PK）和(he)(he)耐(nai)受(shou)性(xing)研(yan)究。人體藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)代(dai)研(yan)究應關(guan)注(zhu)給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)途徑(jing)的(de)不同。對(dui)于(yu)(yu)流(liu)感(gan)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)，可(ke)以考慮多種給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)途徑(jing)：口(kou)服、注(zhu)射用藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)、吸(xi)入給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)和(he)(he)鼻(bi)腔送(song)入。對(dui)于(yu)(yu)口(kou)服和(he)(he)注(zhu)射給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)途徑(jing)，推測藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)血漿濃度(du)(du)與(yu)作用部(bu)位的(de)濃度(du)(du)有關(guan)，盡管(guan)還不能夠假(jia)定臨床作用。但是，對(dui)于(yu)(yu)吸(xi)入和(he)(he)鼻(bi)內給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)，在典型流(liu)感(gan)的(de)預防或治療(liao)中，氣管(guan)、支(zhi)氣管(guan)、細(xi)支(zhi)氣管(guan)和(he)(he)肺上皮的(de)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)濃度(du)(du)可(ke)能與(yu)抗(kang)病毒作用更加緊密相關(guan)。需關(guan)注(zhu)的(de)是，人禽流(liu)感(gan)或新型流(liu)感(gan)毒株(zhu)很可(ke)能在呼(hu)吸(xi)系(xi)統(tong)之外復(fu)制，此時應考慮抗(kang)病毒藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)需達到(dao)全身暴露。

可(ke)以分別由鼻吸(xi)/洗(xi)液、痰液（通常痰誘(you)導）和支氣管肺泡灌洗(xi)液評估鼻腔、呼吸道和肺中的藥(yao)物(wu)濃度。在流感藥(yao)物(wu)研發期間(jian)，也可以使用(yong)成像技術。锝-99閃爍顯像法為(wei)目前用于定(ding)量(liang)(liang)吸入和(he)(he)鼻內釋藥(yao)后(hou)肺、口咽和(he)(he)鼻咽腔(qiang)中蓄(xu)積的(de)藥(yao)物(wu)劑量(liang)(liang)的(de)技術(shu)。锝-99閃爍(shuo)顯(xian)像研(yan)究的主要(yao)目的是選擇(ze)藥物研(yan)發期間的裝(zhuang)置、劑型和給藥途徑。熒(ying)光顯(xian)像（如(ru)flurine氟-19成(cheng)像）可以評估呼(hu)吸道中(zhong)的藥物濃度(du)。上(shang)述所有(you)方(fang)法或多或少具有(you)探索性，國(guo)內尚無充足的相(xiang)關研究經驗，而且上(shang)述方(fang)法不能直接用(yong)于藥品(pin)注冊批準。但是，比較(jiao)靶器官中(zhong)的濃度(du)與細胞培養EC50值或從具有相似藥物(wu)濃度的(de)動物(wu)靶器官得到(dao)的(de)抗(kang)病毒陽性數據可能(neng)有助于藥物(wu)臨床試(shi)驗的(de)劑量選擇。

（二(er)）藥效(xiao)動力學(xue)研究

    病毒學應答或臨(lin)床終(zhong)點可(ke)用(yong)作暴露-應(ying)答評價中(zhong)的應(ying)答度量(liang)(liang)標(biao)準。鼻洗(xi)劑中(zhong)的病(bing)(bing)毒(du)滴(di)定度已(yi)用作病(bing)(bing)毒(du)學(xue)應(ying)答的測量(liang)(liang)指(zhi)標(biao)；但(dan)是，鼻洗(xi)劑中(zhong)的病(bing)(bing)毒(du)滴(di)度減少不(bu)得(de)用作主要(yao)終點支持藥物(wu)審(shen)批(pi)。對于預防試(shi)驗(yan)(yan)，應(ying)當使用臨床終點（即(ji)在預防期間(jian)發生有癥狀(zhuang)的、實(shi)驗(yan)(yan)室證實(shi)的流感的受試(shi)者百分(fen)數）。應(ying)當根據(ju)所有得(de)到(dao)的數據(ju)評估各(ge)種指(zhi)標(biao)與主要(yao)療效終點之間(jian)的關系。

對(dui)于散發性人(ren)感(gan)(gan)染人(ren)禽流(liu)感(gan)(gan)毒株，可以對(dui)呼吸(xi)道和(he)腸(chang)道所(suo)得病毒樣品進行分(fen)析(xi)，因為(wei)人(ren)禽流(liu)感(gan)(gan)病毒一般顯(xian)示出a-2-3連接(jie)的唾液(ye)酸最高的親和力，在流感感染的禽(qin)類中(zhong)，該物質為腸和肺(fei)上(shang)皮組織中(zhong)主要的受體類型。另外，最近有(you)人禽(qin)流感病(bing)例報告，表現為腸胃炎，但沒有(you)呼吸(xi)癥狀。

應當探索任何藥物暴(bao)露相關(guan)的(de)(de)毒性(xing)，以評估暴(bao)露與不(bu)良事件之間的(de)(de)關(guan)系，確定(ding)最高耐(nai)受暴(bao)露量(liang)，確定(ding)在(zai)一定(ding)的(de)(de)暴(bao)露量(liang)下發生不(bu)良事件的(de)(de)概率。該信息還可以指導(dao)特殊人(ren)群的(de)(de)劑量(liang)調整。

（三）建(jian)立(li)模(mo)型

在新藥申請中，建議建立并提供(gong)Ⅱ期和/或Ⅲ期數據的(de)暴(bao)露(lu)(lu)應答模型，以鑒定藥(yao)物濃度與療效和安全性之間的(de)關系特征。當開發(fa)暴(bao)露(lu)(lu)-應(ying)(ying)答模型(xing)(xing)時，應(ying)(ying)考慮從細胞培(pei)養、動物(wu)研究和(he)同(tong)類其他藥(yao)物(wu)的研究得到的數(shu)據。在模型(xing)(xing)建立(li)時，應(ying)(ying)當加入安慰劑組(zu)中的疾病進展(zhan)和(he)應(ying)(ying)答。還應(ying)(ying)當收集人口學數(shu)據（如性別、種族、年齡(ling)、體重(zhong)和(he)接種疫(yi)苗狀態），并(bing)合并(bing)到暴露-應答模型中。為了增進對(dui)暴露-應(ying)答關系的了解，建議收(shou)集(ji)病毒基因(yin)(yin)型信息，以評估遺傳性(xing)變型（基因(yin)(yin)型）、暴露與應(ying)答結果（包括但不(bu)限(xian)于）、藥物應(ying)答、療效、安全性(xing)、毒性(xing)和總體生存率之間的關系。如果可測定的基線因(yin)(yin)子為具有臨床意義的協變量，則可能需(xu)要考(kao)慮進行劑量調整和個體化。

六、探索性臨床(chuang)試(shi)驗

（一(yi)(yi)）一(yi)(yi)般考慮

Ⅱ期臨床劑量探索研究(jiu)的設計取決(jue)于Ⅲ 期臨床研(yan)(yan)究的(de)人群種類和研(yan)(yan)究用藥(yao)物的(de)起始安(an)全性特(te)征。特(te)別建議申(shen)請(qing)者在(zai)設計Ⅲ 期臨床試驗前(qian)進行(xing)Ⅱ期臨(lin)床(chuang)研究。從Ⅰ期臨床(chuang)研(yan)究或激(ji)發研(yan)究直(zhi)接進展到Ⅲ 期臨(lin)床研究會(hui)產生無(wu)法解釋(shi)的或不能應(ying)用的Ⅲ 期(qi)臨床數據，尤其是(shi)在不能明確確定劑量選擇并缺乏依據時。通常使(shi)用(yong)統計學(xue)把(ba)握(wo)度(du)設計Ⅱ期臨(lin)床(chuang)劑(ji)量(liang)(liang)探索研究(jiu)，以觀(guan)察病毒清除的差(cha)異（如與基線比較的持續時間、數量(liang)(liang)差(cha)異）。包括(kuo)臨(lin)床(chuang)癥狀(zhuang)(zhuang)差(cha)異作為(wei)次要終(zhong)點(dian)(dian)。病毒學(xue)終(zhong)點(dian)(dian)的差(cha)異與臨(lin)床(chuang)癥狀(zhuang)(zhuang)的數字趨勢可用(yong)于以后Ⅲ 期臨床(chuang)研究選擇劑量的依據。

應(ying)指出(chu)的是，臨床劑量-應答研究（dose-response studies）是一類(lei)適(shi)當的(de)(de)、良好(hao)對照的(de)(de)研(yan)究，如果在(zai)適(shi)當的(de)(de)人群中測定了適(shi)當的(de)(de)終點，該(gai)類(lei)研(yan)究就可以提供充實的(de)(de)有效性證據。另外，通過臨床(chuang)劑量-應答研究(jiu)同時可以獲得(de)暴露-應答研(yan)究(jiu)（exposure-response studies）數據，后者可以為不同劑(ji)量、劑(ji)量方案或劑(ji)型的批準提供信息支持(chi)。根據研究終點，暴(bao)露-應答信息可以：

· 幫(bang)助將體外(wai)抗病(bing)毒陽(yang)性（EC₅₀）與暴露量聯系起(qi)來(lai)；

· 幫(bang)助將動(dong)物與人類試(shi)驗的結果聯系起(qi)來(lai)；

· 為使用合理的(de)劑(ji)量范圍(wei)設計臨床終點試驗(yan)提供指導；

· 在某些情況下，鑒(jian)定抗不同流感類型和亞型的藥物陽性特征(zheng)；

· 允(yun)許(xu)在不同的劑量下明確(que)權衡獲益與(yu)風險。

目前(qian)，還不(bu)清楚什么暴(bao)露參數或(huo)PD應答參數能(neng)夠最(zui)好(hao)地預測抗流(liu)感的(de)療(liao)效(xiao)結果。但(dan)是(shi)，常常會測定病毒清除(chu)的(de)持續(xu)時間和(he)臨床癥(zheng)狀，如鼻塞、發熱、咽痛、咳嗽、身痛、乏力、頭痛和(he)惡(e)寒/發汗。典(dian)型的流感(gan)主要(yao)限(xian)于呼吸道，一般不(bu)會(hui)引起(qi)全身性病毒血癥；但(dan)是(shi)，有報告稱從其他器(qi)官系統分離(li)出了(le)A/H5N1病毒RNA。因此，暴(bao)露-應答(da)研究中病毒(du)學參(can)數的選(xuan)擇可能取決(jue)于所研究的流感毒(du)株(zhu)。

（二(er)）激發(fa)研究(jiu)

激發研究（Challenge studies）由申請人自(zi)愿選擇進(jin)行。在激發研(yan)(yan)(yan)究(jiu)中(zhong)，對(dui)健康志愿者(zhe)接(jie)種(zhong)特定的(de)(de)流感病(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)激發毒(du)(du)株(zhu)，并(bing)在接(jie)種(zhong)激發毒(du)(du)株(zhu)前(qian)（預防研(yan)(yan)(yan)究(jiu)）或后（治療研(yan)(yan)(yan)究(jiu)）給(gei)予研(yan)(yan)(yan)究(jiu)用抗病(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)藥(yao)物。與自(zi)然(ran)發生的(de)(de)流感病(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)相比，激發毒(du)(du)株(zhu)為減毒(du)(du)病(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)，它產(chan)生的(de)(de)癥(zheng)狀要輕微一些。激發研(yan)(yan)(yan)究(jiu)中(zhong)的(de)(de)藥(yao)效學（PD）終點包(bao)括臨(lin)床呼吸(xi)癥狀、流出鼻涕(ti)的(de)重量以及鼻清洗液(ye)中病毒清除的(de)定(ding)量檢測值。

這(zhe)里提(ti)醒(xing)申請人(ren)關(guan)注的是(shi)，激(ji)發研究(jiu)可以提(ti)供有用的暴露-應答(da)和(he)安全性(xing)信息(xi)，并且還有利于證明(ming)在流(liu)感季節(jie)之(zhi)外(wai)的控制條件下(xia)藥物在人體的抗病毒活性(xing)。從激發(fa)研究得(de)到的數據可以(yi)為Ⅱ期和(he)Ⅲ 期臨床研究(jiu)的(de)(de)(de)(de)劑量選擇提供信息，還有利(li)于(yu)探索藥物在不(bu)同的(de)(de)(de)(de)時間對病(bing)(bing)毒(du)(du)暴露所發揮的(de)(de)(de)(de)作用(yong)。但是，由于(yu)與自然發生(sheng)的(de)(de)(de)(de)流(liu)感病(bing)(bing)毒(du)(du)相比，激發毒(du)(du)株(zhu)為(wei)減(jian)毒(du)(du)病(bing)(bing)毒(du)(du)，它產(chan)生(sheng)的(de)(de)(de)(de)癥(zheng)狀(zhuang)要輕(qing)微一些，因此激發研究(jiu)不(bu)能(neng)作為(wei)確證性試驗(yan)以達到上市許可(ke)的(de)(de)(de)(de)目(mu)的(de)(de)(de)(de)；另外(wai)，因為(wei)組織分布、病(bing)(bing)毒(du)(du)復制、宿主對新(xin)型(xing)毒(du)(du)株(zhu)的(de)(de)(de)(de)應答等現象可(ke)能(neng)與已充分鑒定(ding)的(de)(de)(de)(de)激發毒(du)(du)株(zhu)特(te)征有著很大(da)(da)的(de)(de)(de)(de)差異(yi)，所以激發研究(jiu)的(de)(de)(de)(de)結果(guo)不(bu)能(neng)預(yu)測對新(xin)傳(chuan)播(bo)型(xing)流(liu)感毒(du)(du)株(zhu)和大(da)(da)流(liu)行性毒(du)(du)株(zhu)的(de)(de)(de)(de)治(zhi)療結果(guo)。

是否進行(xing)激(ji)發研究基(ji)于經充分(fen)安全性(xing)檢(jian)測的激(ji)發毒株的可(ke)用(yong)性(xing)以及(ji)激(ji)發研究的倫(lun)理學(xue)問題(ti)(ti)。由于倫(lun)理學(xue)、安全性(xing)和防護(hu)問題(ti)(ti)，使(shi)用(yong)高致病性(xing)或未知致病性(xing)的新型毒株并(bing)不是一個好的選擇。

申請者(zhe)應根據(ju)動物和人類(lei)PK和耐受性數據、細(xi)胞(bao)培養EC50值、動(dong)物模(mo)型PK/PD數據和(he)其他任何(he)相關信息提供(gong)激發研究的劑量選(xuan)擇依(yi)據。

（三）重癥流感探(tan)索性研(yan)究特殊(shu)考(kao)慮(lv)

擬開(kai)發重癥流感(gan)人(ren)群治療的(de)藥(yao)物，多已經(jing)取(qu)得了一定的(de)健康受試者(zhe)及流感(gan)患(huan)者(zhe)藥(yao)代、藥(yao)效、安全有效性數據(ju)。但(dan)不同病情嚴(yan)重程度患(huan)者(zhe)的(de)適(shi)宜劑型、給藥(yao)方案及治療反應，獲(huo)益/風險可能不同(tong)，故(gu)建議在開展重(zhong)癥流感III期確證性研究前先進行探(tan)索性臨床試驗。

探索性臨床試驗階(jie)段(duan)的主(zhu)要目(mu)的是初步(bu)收集藥物對于重(zhong)癥(zheng)流感的(de)有效性(xing)和安全(quan)性(xing)數(shu)據，為III期(qi)試驗(yan)選擇(ze)(ze)研究人群、劑型(xing)、給藥方案（劑量(liang)和周期(qi)）以及確定終點指標提(ti)供支(zhi)持。根據重癥(zheng)流感人群定位，選擇(ze)(ze)合(he)適的患者(zhe)。在臨(lin)床劑量(liang)-效應(ying)研究中同時(shi)可以獲得暴(bao)露-效應(ying)研究數據。可以(yi)將病毒學(xue)指標作(zuo)為主(zhu)要(yao)終點(dian)，次要(yao)終點(dian)應全(quan)面，包括臨床癥狀體征變(bian)化、臨床轉歸(gui)、影像(xiang)學(xue)變(bian)化等。

（四）流(liu)感大流(liu)行期間探索性研究特(te)殊考(kao)慮

在流感大流行期間(jian)，特別是新的病毒株（病毒變異亞型）出現，尚無(wu)有(you)效(xiao)治療藥物(wu)的情(qing)況下，出于(yu)解(jie)決臨床(chuang)急(ji)需，可考慮平(ping)臺設計等靈活的方式進行探索性試驗，在一個試驗中直接對(dui)比不同藥物(wu)、不同療法，快速獲知多種治療方法的安全有(you)效(xiao)性概貌，以便(bian)能(neng)夠盡快篩(shai)選出有(you)臨床(chuang)安全有(you)效(xiao)性提示信息的治療藥物(wu)。

為合理利用臨(lin)床試驗(yan)資源、提高研(yan)發效率(lv)，探索性(xing)研(yan)究可靈活設計，具體應與監管機構溝通。

七(qi)、確(que)證(zheng)性臨床(chuang)試驗

（一）研(yan)究設計

1、治療(liao)性研究(jiu)：無并(bing)發癥的急(ji)性流感

對(dui)于評價無(wu)并發癥的(de)輕度至中度流(liu)感治(zhi)療(liao)的(de)研究(jiu)，應(ying)該使(shi)用安(an)慰劑對(dui)照設(she)計，而不是(shi)非劣效性設(she)計。因為相對(dui)于這(zhe)些(xie)人群來說(shuo)，接受安(an)慰劑的(de)風險(xian)很低，而且，已(yi)有治(zhi)療(liao)的(de)療(liao)效是(shi)有限（時間-癥狀(zhuang)改善相差1天）且可變的(de)，并(bing)不(bu)能夠很(hen)好地(di)進(jin)行預測(ce)以充分(fen)支持非劣效性界值。并(bing)且，流(liu)感多變的(de)臨床(chuang)過(guo)程也使得非對照的(de)數據或歷史對照難以解釋或不(bu)足以支持研(yan)究(jiu)用藥物的(de)療效。

目(mu)前認為，根據藥物相(xiang)對于(yu)安(an)慰劑明顯優效(xiao)來批準抗流感藥物更為可(ke)靠。

除了安慰(wei)劑對照的研(yan)究之外，流感(gan)治療研(yan)究還可以考慮(lv)下列設計：1）在其他方面健康的(de)成人和兒童(tong)中(zhong)使(shi)用已批準的(de)抗病毒藥物(wu)（作為(wei)對照）進行(xing)優效性研究；2）給予患有危(wei)及生命(ming)的(de)流感的(de)受試者標準護理治療（常規護理）作為(wei)對照進(jin)行優效(xiao)性研(yan)究(jiu)；和3）如果較(jiao)高的劑(ji)(ji)量的應(ying)答(da)顯(xian)示顯(xian)著大于較(jiao)低的劑(ji)(ji)量，進行劑(ji)(ji)量-應答(da)（濃度-應答）研究。

2、治(zhi)療性研究：重癥(zheng)流感住院患者

在(zai)尚無確(que)證有效且獲(huo)批(pi)的(de)(de)(de)重癥(zheng)流(liu)感(gan)治療(liao)藥物的(de)(de)(de)情況下，建議采用隨機、雙盲、安慰劑平行對(dui)照、以公(gong)認的(de)(de)(de)背(bei)(bei)景(jing)治療(liao)為基礎的(de)(de)(de)優效性比較加(jia)載設計，以顯示(shi)研究用新藥加(jia)上公(gong)認的(de)(de)(de)背(bei)(bei)景(jing)治療(liao)優于公(gong)認的(de)(de)(de)背(bei)(bei)景(jing)治療(liao)（僅(jin)獲(huo)批(pi)用于急性單純(chun)性流(liu)感(gan)的(de)(de)(de)藥物超出(chu)說明書范疇用于治療(liao)嚴重的(de)(de)(de)住院流(liu)感(gan)也可視為公(gong)認的(de)(de)(de)背(bei)(bei)景(jing)治療(liao)）。

目前雖然仍(reng)尚無抗流感(gan)病(bing)毒(du)藥物(wu)(wu)獲得重癥流感(gan)適應(ying)癥，基于重癥流感(gan)患者病(bing)情較重，安慰劑(ji)對照(zhao)有其倫理問題，故如后續有確證有效的(de)藥物(wu)(wu)上市可作為(wei)標(biao)準治療(liao)，且擬開發試(shi)(shi)驗藥物(wu)(wu)與(yu)標(biao)準治療(liao)作用機制相似（如標(biao)準治療(liao)與(yu)試(shi)(shi)驗藥物(wu)(wu)均為(wei)抗病(bing)毒(du)藥物(wu)(wu)），可以(yi)考慮陽性對照(zhao)的(de)非劣(lie)效設(she)計。

隨著對疾病認(ren)識(shi)的加深或其他(ta)相(xiang)關信息(xi)的出(chu)現（如(ru)標準治療的改變），可能導致方案進行修訂(ding)，鼓勵申辦(ban)方與監管機構及時討論。

3、預防(fang)性研究

國(guo)內臨床實踐中(zhong)，為避免抗(kang)藥(yao)(yao)(yao)性(xing)(xing)產生，對(dui)(dui)于普通季節(jie)性(xing)(xing)流(liu)(liu)感一般不常規推薦(jian)使用抗(kang)病毒(du)(du)(du)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)預防流(liu)(liu)感。但在(zai)某些特殊情況(kuang)(kuang)下(xia)(xia)，如(ru)無法使用疫苗(miao)預防的(de)人(ren)群(qun)（流(liu)(liu)感疫苗(miao)禁忌人(ren)群(qun)，如(ru)對(dui)(dui)雞蛋(dan)或疫苗(miao)中(zhong)其他成分過敏者(zhe)、格(ge)林巴利綜合(he)癥(zheng)患者(zhe)等），高危(wei)環境下(xia)(xia)人(ren)群(qun)，易(yi)感人(ren)群(qun)和高危(wei)人(ren)群(qun)（包括感染流(liu)(liu)感容易(yi)造成嚴(yan)重(zhong)并發癥(zheng)的(de)人(ren)員(yuan)，如(ru)干(gan)細胞移(yi)植患者(zhe)、器(qi)官移(yi)植患者(zhe)），有時(shi)應(ying)用抗(kang)病毒(du)(du)(du)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)進行(xing)非(fei)暴露后(hou)及暴露后(hou)預防具有一定積(ji)極意義。同時(shi)在(zai)緊急公共(gong)衛(wei)生狀態（如(ru)新流(liu)(liu)感大流(liu)(liu)行(xing)）時(shi)，預防性(xing)(xing)疫苗(miao)尚難以及時(shi)獲取的(de)情況(kuang)(kuang)下(xia)(xia)，抗(kang)病毒(du)(du)(du)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)預防性(xing)(xing)應(ying)用對(dui)(dui)切斷傳播途徑(jing)，保(bao)護公眾健康可能是十分必(bi)要的(de)，尤其針對(dui)(dui)高危(wei)人(ren)群(qun)。因此，鼓勵在(zai)相應(ying)新藥(yao)(yao)(yao)研(yan)發中(zhong)進行(xing)預防性(xing)(xing)研(yan)究，以為特殊情況(kuang)(kuang)下(xia)(xia)或緊急公共(gong)衛(wei)生狀態下(xia)(xia)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)的(de)使用提供支持(chi)性(xing)(xing)信息。

需(xu)要(yao)注意(yi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)是，由(you)于(yu)導(dao)致大流(liu)(liu)(liu)(liu)行性(xing)(xing)流(liu)(liu)(liu)(liu)感(gan)或(huo)人(ren)(ren)禽(qin)流(liu)(liu)(liu)(liu)感(gan)（與(yu)季節(jie)性(xing)(xing)流(liu)(liu)(liu)(liu)感(gan)相(xiang)(xiang)比(bi)）或(huo)特(te)殊(shu)流(liu)(liu)(liu)(liu)感(gan)亞(ya)型的(de)(de)(de)(de)(de)(de)毒(du)株可能具有(you)不(bu)同于(yu)臨床(chuang)(chuang)試(shi)驗(yan)研究(jiu)毒(du)株的(de)(de)(de)(de)(de)(de)毒(du)力(li)，在以(yi)普通季節(jie)性(xing)(xing)流(liu)(liu)(liu)(liu)感(gan)患者為研究(jiu)對象(xiang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)預(yu)(yu)防(fang)性(xing)(xing)臨床(chuang)(chuang)試(shi)驗(yan)可能不(bu)能真正(zheng)反映(ying)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)對新毒(du)株的(de)(de)(de)(de)(de)(de)抗病(bing)毒(du)作(zuo)用(yong)，因而不(bu)能據此(ci)獲得預(yu)(yu)防(fang)大流(liu)(liu)(liu)(liu)行性(xing)(xing)流(liu)(liu)(liu)(liu)感(gan)或(huo)人(ren)(ren)禽(qin)流(liu)(liu)(liu)(liu)感(gan)（與(yu)季節(jie)性(xing)(xing)流(liu)(liu)(liu)(liu)感(gan)相(xiang)(xiang)比(bi)）或(huo)特(te)殊(shu)流(liu)(liu)(liu)(liu)感(gan)亞(ya)型的(de)(de)(de)(de)(de)(de)適應癥。但是考慮到抗病(bing)毒(du)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)分(fen)(fen)子靶點一(yi)般不(bu)顯示亞(ya)型特(te)異性(xing)(xing)，相(xiang)(xiang)似的(de)(de)(de)(de)(de)(de)分(fen)(fen)子靶點從理(li)論上推測(ce)可能具有(you)一(yi)定(ding)作(zuo)用(yong)，如果以(yi)普通季節(jie)性(xing)(xing)流(liu)(liu)(liu)(liu)感(gan)患者為研究(jiu)對象(xiang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)預(yu)(yu)防(fang)性(xing)(xing)臨床(chuang)(chuang)試(shi)驗(yan)可以(yi)支持(chi)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)預(yu)(yu)防(fang)普通季節(jie)性(xing)(xing)流(liu)(liu)(liu)(liu)感(gan)，那(nei)么該研究(jiu)可以(yi)為緊(jin)急公共衛生狀態下(xia)(xia)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)緊(jin)急使(shi)用(yong)提供必要(yao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)支持(chi)性(xing)(xing)信(xin)息(xi)。另(ling)外，從高危人(ren)(ren)群研究(jiu)得到的(de)(de)(de)(de)(de)(de)信(xin)息(xi)也(ye)可以(yi)幫助(zhu)了解在流(liu)(liu)(liu)(liu)感(gan)大流(liu)(liu)(liu)(liu)行環境(jing)下(xia)(xia)一(yi)般人(ren)(ren)群可能出(chu)現的(de)(de)(de)(de)(de)(de)事(shi)件。例如，正(zheng)如在幼(you)兒和免(mian)疫(yi)低下(xia)(xia)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)患者中所報告的(de)(de)(de)(de)(de)(de)一(yi)樣，對流(liu)(liu)(liu)(liu)感(gan)具有(you)較(jiao)小免(mian)疫(yi)性(xing)(xing)、并具有(you)較(jiao)高或(huo)延長的(de)(de)(de)(de)(de)(de)病(bing)毒(du)復制風(feng)險的(de)(de)(de)(de)(de)(de)人(ren)(ren)群研究(jiu)結(jie)果可以(yi)提供一(yi)些有(you)用(yong)信(xin)息(xi)，如抗藥(yao)(yao)性(xing)(xing)產生的(de)(de)(de)(de)(de)(de)可能途徑，以(yi)及在流(liu)(liu)(liu)(liu)感(gan)大流(liu)(liu)(liu)(liu)行環境(jing)下(xia)(xia)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)劑量或(huo)治療時間與(yu)治療結(jie)果之間的(de)(de)(de)(de)(de)(de)關系等。

預防性(xing)研究設計應包括以(yi)下兩(liang)點內容：1）記錄流感傳播后(hou)在社區中的干預，以了解藥物在一般(ban)意義上的預防(fang)作用；和 2）記(ji)錄(lu)對暴露于確定(ding)的(de)(de)或臨床(chuang)假定(ding)病例(li)的(de)(de)家庭或機構(gou)（如(ru)醫院、養(yang)老院）的(de)(de)干預(yu)(yu)，以觀察(cha)暴露后預(yu)(yu)防的(de)(de)作用。樣本(ben)量和風險-獲益評估(gu)可能(neng)受假(jia)定的(de)暴露程度的(de)影響。例(li)如(ru)，家庭住戶或療養院(yuan)的(de)病毒接觸(chu)者所處的(de)疾病風險可能(neng)大于隨機招募的(de)社區居民。

在從公(gong)共醫療機構(gou)獲得了(le)關(guan)于藥(yao)物預防的(de)明確建(jian)議的(de)情況下（如(ru)療養院中開始爆發(fa)流(liu)感后(hou)），將不可能進(jin)行(xing)單純安(an)慰劑對照。一般情況下，可以考(kao)慮進(jin)行(xing)標準護理(li)、安(an)慰劑對照的(de)試驗。預防性研究設(she)計時需要考(kao)慮以下方面：1）在(zai)預防(fang)研究(jiu)中(zhong)，安慰劑(ji)對(dui)照組有癥狀的感染率隨季節和人群變(bian)化(hua)而發生很大的變(bian)化(hua)，而且，任何治療組中(zhong)患(huan)病(bing)結果的絕對(dui)數量均可能很少(shao)；2）接種(zhong)疫苗的狀態和傳(chuan)播的病毒(du)毒(du)株(zhu)的變化也可以對試驗結果產生(sheng)影響；3）非劣效性比(bi)較因觀(guan)察到的(de)流感患(huan)者(zhe)數量很少，且得(de)到的(de)置信區間很大，導致很難(nan)確(que)定新藥(yao)的(de)作(zuo)用。如對兩種陽性藥(yao)物(wu)(wu)的(de)預防作(zuo)用進行比(bi)較，最終觀(guan)察到的(de)流感疾病患(huan)者(zhe)很少或(huo)沒(mei)(mei)有，該(gai)結果可能表明兩種藥(yao)物(wu)(wu)的(de)作(zuo)用相似(si)或(huo)沒(mei)(mei)有發生(sheng)真正的(de)流感爆發。

最(zui)直接(jie)的(de)(de)家庭流(liu)感預防研(yan)究設計(ji)是(shi)所有有感染(ran)癥狀的(de)(de)陽(yang)性(xing)病例均(jun)接(jie)受相同(tong)的(de)(de)處理（即所有患(huan)(huan)者均(jun)不使用(yong)(yong)任何陽(yang)性(xing)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)進行(xing)治療(liao)，所有患(huan)(huan)者均(jun)使用(yong)(yong)同(tong)一研(yan)究藥(yao)(yao)(yao)物(wu)進行(xing)治療(liao)，或所有患(huan)(huan)者均(jun)使用(yong)(yong)特定(ding)的(de)(de)選擇(ze)性(xing)干預進行(xing)治療(liao)）。然后，以家庭為單位(wei)隨機分配到研(yan)究用(yong)(yong)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)組或對照(zhao)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)（如(ru)安慰(wei)劑）組，這(zhe)樣就可(ke)以使同(tong)一家庭的(de)(de)所有成員均(jun)接(jie)受相同(tong)的(de)(de)分配。該設計(ji)不能夠(gou)提(ti)供關(guan)于陽(yang)性(xing)病例的(de)(de)治療(liao)自身是(shi)否(fou)可(ke)以減(jian)少二(er)代傳播的(de)(de)信息，也(ye)不能夠(gou)提(ti)供關(guan)于兩種(zhong)干預措施之間潛在的(de)(de)相互作(zuo)用(yong)(yong)信息。

應(ying)事先進行(xing)確定并篩選家(jia)庭，該家(jia)庭應(ying)具有(you)多個成(cheng)員，且年(nian)齡分類適當(dang)。當(dang)在(zai)篩選家(jia)庭中報告(gao)有(you)指(zhi)示病(bing)例（即流感患者）時，該家(jia)庭就(jiu)應(ying)當(dang)被隨(sui)機(ji)分配至一個治療組。有(you)如下三種可能(neng)的設計：

①指示病例未進行治療(liao)，而且家庭中的所有接觸者(zhe)均隨機(ji)分配至(zhi)同一治療(liao)組（安(an)慰劑或研究藥物）。

②指示病例進行(xing)治療，而且家(jia)庭中的所有接觸者均隨機分配(pei)至安慰劑(ji)或研究藥物(wu)組(zu)。

③具有4個組的析因研究，可以用于回答關于流(liu)感傳播的問題(ti)，在該設計中，陽(yang)性病(bing)例和家庭接觸者均(jun)被(bei)隨機分(fen)配(pei)至治(zhi)療組(zu)或(huo)安慰劑組(zu)。包括(kuo)指示病例（治療(liao)或(huo)未治療(liao)）與治療(liao)或(huo)未治療(liao)的接觸(chu)病例的4個組(zu)合：

- 治療的指示(shi)病例(li)和給予(yu)預(yu)防的接觸病例(li)；

- 治(zhi)療的指示(shi)病(bing)例(li)和給予安慰劑的接觸病(bing)例(li)；

- 未治療的(de)(de)指示病(bing)例和給予預防的(de)(de)接(jie)觸病(bing)例；

- 未(wei)治療(liao)的(de)指(zhi)示(shi)病例和(he)給予安慰(wei)劑的(de)接觸病例。

如果治療指示(shi)(shi)病例(li)會(hui)減少對接(jie)觸(chu)病例(li)的(de)風(feng)險，那么第(di)(di)二個(ge)設(she)(she)計(ji)所提(ti)供的(de)預防檢測把握度就會(hui)小于(yu)第(di)(di)一個(ge)設(she)(she)計(ji)。如果想要描述指示(shi)(shi)病例(li)治療對接(jie)觸(chu)病例(li)風(feng)險的(de)益處以及接(jie)觸(chu)病例(li)預防的(de)益處，則建議(yi)使用第(di)(di)三個(ge)設(she)(she)計(ji)。

4、數據監查

對大樣本量、安全性風險高、入選患者病情較重、包括(kuo)適應性特(te)征復(fu)雜設計的(de)臨(lin)床試(shi)驗，建議設(she)立獨立數據安全委員會（iDMC）或數據安全監查委(wei)員會（DSMB）。對(dui)定期安(an)全性數(shu)據和關鍵(jian)療效終(zhong)點情況進(jin)行評估(gu)，以及(ji)是(shi)否(fou)繼續(xu)、修(xiu)改或終(zhong)止試驗。

（二）研究人群及入排標(biao)準

1、無并發癥(zheng)的急(ji)性流(liu)感患者治(zhi)療性研究

盡管流感影響到整個(ge)人群，考慮到易(yi)操作性等因素，Ⅲ期(qi)臨床試驗最初可以(yi)在健康(kang)的、無并(bing)發癥的急性流感人(ren)群(qun)中(zhong)進行(xing)(xing)。但(dan)是申請者也應該對具有流感并(bing)發癥高風(feng)險的人(ren)群(qun)進行(xing)(xing)研究(jiu)，因為在健康(kang)成(cheng)人(ren)中(zhong)獲取的安全有效性特征不能延(yan)伸到(dao)該類(lei)人(ren)群(qun)，而(er)他(ta)們又是流感防治中(zhong)需重點關注的人(ren)群(qun)。這些人(ren)群(qun)包括老年人(ren)、兒科(ke)人(ren)群(qun)、孕婦、患(huan)有基礎性疾(ji)病(bing)人(ren)群(qun)（如患(huan)有呼吸或心(xin)臟疾(ji)病(bing)人(ren)群(qun)以(yi)及免疫功能低下人(ren)群(qun)），如上所述，在處于嚴重流感并(bing)發癥風(feng)險的人(ren)群(qun)中(zhong)，可能難以(yi)進行(xing)(xing)安慰劑對照研究(jiu)，建議(yi)進行(xing)(xing)劑量(liang)-應答研究、或(huo)者相(xiang)對(dui)陽性對(dui)照或(huo)標(biao)準護理的優效性研究以進行(xing)療效比較(jiao)。

對于(yu)治療性研(yan)究，入(ru)選標準應(ying)包括(kuo)社區中記錄(lu)的流感(gan)（即有(you)流行(xing)病學證(zheng)據）和臨床流感(gan)樣癥狀的發生，入(ru)選時受試者可同時進行(xing)快速病毒學實驗(yan)室檢測。

在入選(xuan)(xuan)標準(zhun)中加入快(kuai)速(su)病毒(du)(du)學檢測(ce)目的(de)是使(shi)入選(xuan)(xuan)人(ren)群中有(you)(you)更多的(de)受試者(zhe)最(zui)終病毒(du)(du)學證據呈陽性(xing)(xing)。但是需要注意的(de)是，目前所有(you)(you)的(de)快(kuai)速(su)檢測(ce)均具有(you)(you)局限性(xing)(xing)，而且，在發生季(ji)節性(xing)(xing)傳染病期間，一些(xie)快(kuai)速(su)診斷(duan)的(de)陽性(xing)(xing)和(he)陰性(xing)(xing)預測(ce)值可(ke)能不(bu)會優于臨床(chuang)篩(shai)選(xuan)(xuan)標準(zhun)。另外，新型流感毒(du)(du)株可(ke)能具有(you)(you)不(bu)同的(de)檢測(ce)性(xing)(xing)能和(he)不(bu)同的(de)最(zui)佳(jia)取樣(yang)部位，而這不(bu)可(ke)能根據以前的(de)傳播毒(du)(du)株的(de)研究進(jin)行預測(ce)。

2、重(zhong)癥(zheng)流感患者研究

    試(shi)驗人群的診斷標準應參照國內外最新臨床(chuang)治療指南(nan)或(huo)共識確定。試(shi)驗人群選擇確診為流感(gan)(gan)（包(bao)括或(huo)不包(bao)括結合(he)臨床(chuang)表現及(ji)流行病學疑(yi)似流感(gan)(gan)）并符(fu)合(he)重癥標準的患者。

應規定明確的(de)受試者(zhe)入選(xuan)排除標準(zhun)。在入排標準(zhun)的(de)確定方面，要(yao)結合試驗可(ke)操作性綜合考量(liang)入選(xuan)患(huan)者(zhe)的(de)病情(qing)嚴(yan)重程度，不(bu)建(jian)議入選(xuan)病情(qing)過(guo)重、預(yu)期壽命(ming)過(guo)短的(de)患(huan)者(zhe)。已(yi)有研究(jiu)采用英國(guo)(guo)國(guo)(guo)家(jia)早(zao)期預(yu)警評分（NEWS/NEWS2評分）作為(wei)評估(gu)工具進(jin)行患者入選。

流(liu)感(gan)(gan)病毒全人群(qun)易感(gan)(gan)，但不(bu)(bu)同(tong)人群(qun)對(dui)不(bu)(bu)同(tong)作用機制(zhi)的(de)(de)藥物可能(neng)的(de)(de)治療反應會有所不(bu)(bu)同(tong)，因(yin)而無(wu)并發(fa)癥(zheng)的(de)(de)急(ji)(ji)性(xing)(xing)單(dan)純性(xing)(xing)流(liu)感(gan)(gan)患者中獲取的(de)(de)安全有效性(xing)(xing)特征不(bu)(bu)能(neng)簡(jian)單(dan)外(wai)推到重型流(liu)感(gan)(gan)患者。無(wu)并發(fa)癥(zheng)的(de)(de)急(ji)(ji)性(xing)(xing)單(dan)純性(xing)(xing)流(liu)感(gan)(gan)患者不(bu)(bu)應與重癥(zheng)流(liu)感(gan)(gan)患者納(na)入同(tong)一試(shi)驗。

試驗人群(qun)應(ying)是隨機入組(zu)的，臨床試驗中(zhong)應(ying)對試驗人群(qun)按照(zhao)性別、年齡、發病(bing)窗(chuang)口期(qi)、合并疾(ji)病(bing)情況、地域等因素進行規定(ding)或(huo)分層(ceng)登記/隨機。

3、預防(fang)研究

暴露后(hou)預防(fang)試驗：已確診(zhen)流感患者的(de)密切接(jie)觸者（根據主要疫區隔離管(guan)理的(de)定(ding)義）。

暴露前預防試(shi)驗：無癥狀的流(liu)感暴露人群(qun)（例(li)如(ru)醫護(hu)人員）。

應規定明確的(de)(de)受試者入選、排除標(biao)準。對于預防性(xing)藥(yao)物，由于用藥(yao)涉及的(de)(de)人(ren)群(qun)范圍(wei)(wei)可(ke)能較廣，其入選標(biao)準不(bu)(bu)宜(yi)過(guo)(guo)嚴，排除標(biao)準不(bu)(bu)宜(yi)過(guo)(guo)多，否則可(ke)能會影(ying)響臨(lin)床試驗(yan)的(de)(de)代表性(xing)和適(shi)用性(xing)。建議(yi)包括具(ju)有高(gao)風(feng)險(xian)并(bing)發癥(zheng)(zheng)的(de)(de)人(ren)群(qun)，具(ju)體參見(jian)治療性(xing)研究試驗(yan)人(ren)群(qun)中具(ju)有高(gao)風(feng)險(xian)并(bing)發癥(zheng)(zheng)的(de)(de)人(ren)群(qun)范圍(wei)(wei)。

4、兒童(tong)人(ren)群

出于以(yi)下考量，不能從成(cheng)人(ren)研究外推抗病毒藥物在兒(er)童中的療效(xiao)：①成人中可(ke)(ke)能(neng)存在事(shi)先(xian)暴露和(he)對病毒具有(you)免(mian)疫保護，這可(ke)(ke)能(neng)影(ying)響(xiang)流感疾病和(he)治療應答，這不同于兒童(tong)；②兒童與成人的病毒清除方(fang)式(shi)可能不同。故僅在兒童中進行PK和安(an)全(quan)性(xing)研(yan)究(jiu)將不能使藥(yao)物獲(huo)批用(yong)于兒科人(ren)群(qun)。為了獲(huo)得相(xiang)應適應癥，申辦者必需在兒科人(ren)群(qun)中進行具(ju)有臨床(chuang)療效終點和完整(zheng)的安(an)全(quan)性(xing)評價(jia)的嚴格控制(zhi)臨床(chuang)研(yan)究(jiu)。

5、其他考量

    需注意的(de)(de)(de)是，疫(yi)(yi)(yi)苗接(jie)(jie)種(zhong)量較高的(de)(de)(de)人群可(ke)(ke)能(neng)通過減少對照組中疾病(bing)(bing)的(de)(de)(de)發(fa)生率和嚴重(zhong)度而(er)降低顯示治療利(li)益(yi)的(de)(de)(de)可(ke)(ke)能(neng)性，或者如(ru)(ru)一(yi)(yi)些(xie)研究所示，如(ru)(ru)果(guo)(guo)預先存在(zai)的(de)(de)(de)免(mian)疫(yi)(yi)(yi)力(li)和藥(yao)物(wu)(wu)治療具有加和性或協同性，該人群實(shi)際上(shang)可(ke)(ke)能(neng)會增(zeng)強(qiang)治療利(li)益(yi)。如(ru)(ru)上(shang)所述，因(yin)(yin)為疫(yi)(yi)(yi)苗接(jie)(jie)種(zhong)狀況可(ke)(ke)能(neng)影響(xiang)療效結果(guo)(guo)，所以(yi)它應作(zuo)為一(yi)(yi)個入(ru)選標準或分(fen)(fen)組因(yin)(yin)素。如(ru)(ru)果(guo)(guo)在(zai)接(jie)(jie)種(zhong)疫(yi)(yi)(yi)苗相同的(de)(de)(de)時間(jian)段內服(fu)用(yong)抗病(bing)(bing)毒(du)藥(yao)物(wu)(wu)，抑(yi)制疫(yi)(yi)(yi)苗病(bing)(bing)毒(du)的(de)(de)(de)復制，藥(yao)物(wu)(wu)可(ke)(ke)能(neng)在(zai)理(li)論上(shang)對活(huo)病(bing)(bing)毒(du)流感疫(yi)(yi)(yi)苗的(de)(de)(de)應答產生有害作(zuo)用(yong)；因(yin)(yin)此，最(zui)近接(jie)(jie)種(zhong)過活(huo)病(bing)(bing)毒(du)疫(yi)(yi)(yi)苗的(de)(de)(de)人一(yi)(yi)般不(bu)得參(can)加研究。另外，新藥(yao)物(wu)(wu)對滅活(huo)疫(yi)(yi)(yi)苗的(de)(de)(de)作(zuo)用(yong)也(ye)不(bu)一(yi)(yi)定(ding)與以(yi)前臨(lin)床的(de)(de)(de)表現一(yi)(yi)致(zhi)。因(yin)(yin)此，疫(yi)(yi)(yi)苗接(jie)(jie)種(zhong)狀況的(de)(de)(de)認真記錄和相互作(zuo)用(yong)的(de)(de)(de)適當(dang)分(fen)(fen)析是研究設計、執行(xing)和解釋的(de)(de)(de)重(zhong)要部分(fen)(fen)。

（三）盲法

由(you)于臨(lin)床有效性終點的主觀性，以及流感自然多變性與藥物有益(yi)或不(bu)良作用(yong)之間的潛在混(hun)淆(xiao)性，強(qiang)烈推薦使用(yong)雙盲研究。

（四）給藥方(fang)案

動物研究(jiu)(jiu)、激發研究(jiu)(jiu)和劑量范圍探索研究(jiu)(jiu)均(jun)有(you)助于為關鍵性臨床試驗進行(xing)劑量選擇。在所有(you)這些研究(jiu)(jiu)中均(jun)可(ke)以評(ping)估暴(bao)露(lu)-應答(da)關系，而且，還可以探索(suo)PD參(can)數（如病毒(du)清(qing)除(chu)率(lv)有關(guan)的參(can)數）。如上所述(shu)，強烈建議申(shen)辦(ban)者在設計Ⅲ 期臨(lin)床試驗前進(jin)行(xing)適當的Ⅱ期(qi)臨床研究。

對于一些(xie)藥物(wu)，可(ke)(ke)以考慮多種給藥途徑，而且，由(you)于給藥途徑不(bu)同，可(ke)(ke)能會出現不(bu)同的(de)劑量、安全(quan)性(xing)(xing)和(he)療效問題。例如，口服(fu)(fu)形式可(ke)(ke)能適(shi)合(he)無并發(fa)癥的(de)流(liu)感，靜脈注射制(zhi)劑可(ke)(ke)能更(geng)加適(shi)合(he)不(bu)能夠使用口服(fu)(fu)制(zhi)劑的(de)重癥患(huan)者。對于吸(xi)(xi)入(ru)途徑，根據非臨床數據確定臨床試驗的(de)劑量可(ke)(ke)能具有挑戰性(xing)(xing)。另外，如果與(yu)季節性(xing)(xing)流(liu)感病(bing)毒比(bi)較，新毒株可(ke)(ke)在更(geng)大(da)范圍的(de)器官(guan)內進行病(bing)毒復制(zhi)，那么吸(xi)(xi)入(ru)用藥可(ke)(ke)能不(bu)足以提供有效作用。應在已患(huan)有肺(fei)部疾病(bing)的(de)患(huan)者中(zhong)評價經吸(xi)(xi)入(ru)途徑釋放的(de)藥物(wu)的(de)安全(quan)性(xing)(xing)，并進行適(shi)當的(de)安全(quan)措施(shi)和(he)監查，因為肺(fei)部疾病(bing)個體患(huan)者發(fa)生流(liu)感并發(fa)癥和(he)吸(xi)(xi)入(ru)性(xing)(xing)藥物(wu)不(bu)良反(fan)應的(de)風險可(ke)(ke)能最高(gao)。

對(dui)于(yu)重癥(zheng)流感研究(jiu)(jiu)(jiu)，試(shi)驗(yan)組為公認(ren)的背(bei)景治療(liao)加載(zai)試(shi)驗(yan)藥(yao)物(wu)，對(dui)照組為公認(ren)的背(bei)景治療(liao)加載(zai)安慰劑，研究(jiu)(jiu)(jiu)者可根據規范診療(liao)方案(an)決定(ding)具體的背(bei)景治療(liao)及持(chi)續(xu)時間。申辦方及研究(jiu)(jiu)(jiu)者應結合目標人(ren)群病(bing)(bing)情嚴(yan)重程度(du)、倫理等綜合考慮，決定(ding)公認(ren)的背(bei)景治療(liao)是否包括抗流感病(bing)(bing)毒藥(yao)物(wu)（如神經氨(an)酸酶抑制劑），并在方案(an)中(zhong)明確規定(ding)。

建議制定(ding)明確的延長(chang)治療(liao)標準及延長(chang)治療(liao)方案，對于已完(wan)成原定(ding)療(liao)程但病(bing)情仍需(xu)治療(liao)的患者(zhe)需(xu)延長(chang)治療(liao)，例如仍進行機械(xie)通氣、血氧(yang)仍低、仍發熱、嚴重免疫功能低下(xia)、研究者(zhe)預計延長(chang)治療(liao)可使受(shou)試者(zhe)臨床獲益(yi)等情況，可酌情考慮(lv)延長(chang)治療(liao)。

注(zhu)意藥物相互作用，對(dui)合并用藥和既往(wang)用藥進行(xing)登記(ji)。對(dui)于病(bing)情較嚴重患者的研究，允許挽救治療，并應(ying)在方案中進行(xing)明確定(ding)義。

（五(wu)）療效終點(dian)

1、一般考(kao)慮

終點可以包(bao)括(kuo)合并(bing)的(de)客觀測定結果、衛生保(bao)健專業人員的(de)評價和(he)患者(zhe)報告的(de)癥狀。對于所有類(lei)型的(de)流感研究，療效終點沒有明確標(biao)準化。大多(duo)數臨(lin)床試(shi)驗均(jun)需要設定多(duo)個次要終點以顯(xian)示其作用與主要終點的(de)一致性。需要注(zhu)意的(de)是，應當(dang)在方案中說明主要和(he)次要終點的(de)選(xuan)擇(ze)原理。

病毒(du)(du)(du)(du)學指標不可作(zuo)為主(zhu)要(yao)(yao)終(zhong)(zhong)點用于流感(gan)(gan)抗病毒(du)(du)(du)(du)藥物的(de)審(shen)批(pi)。因為在流感(gan)(gan)研(yan)究(jiu)中，病毒(du)(du)(du)(du)學參(can)數未顯(xian)示能夠可靠(kao)地(di)預測(ce)臨(lin)床(chuang)結(jie)(jie)果，所以(yi)臨(lin)床(chuang)試驗通常對(dui)臨(lin)床(chuang)結(jie)(jie)果進行直接評(ping)估。但對(dui)于治療和預防設計，病毒(du)(du)(du)(du)學測(ce)定為重要(yao)(yao)的(de)次(ci)要(yao)(yao)終(zhong)(zhong)點，其可以(yi)用作(zuo)研(yan)究(jiu)入(ru)選標準或可評(ping)價性的(de)一(yi)部分(fen)。病毒(du)(du)(du)(du)分(fen)析測(ce)定也有(you)助于對(dui)預防試驗中的(de)終(zhong)(zhong)點進行實驗室(shi)證實。特(te)殊(shu)病毒(du)(du)(du)(du)亞型和毒(du)(du)(du)(du)株(zhu)的(de)鑒別也對(dui)次(ci)要(yao)(yao)分(fen)析具(ju)有(you)重要(yao)(yao)意義。建議探索在相(xiang)關部位進行定量培養(yang)以(yi)及病毒(du)(du)(du)(du)負(fu)荷（包括無癥狀(zhuang)性清除(chu)）與二代(dai)傳播(bo)之間關系評(ping)估的(de)方法學研(yan)究(jiu)。

伴(ban)隨使用癥狀緩解藥物（如(ru)對乙酰氨基酚(fen)）可能增加終點評價(jia)的難度(du)，如(ru)果(guo)使用，需在方案(an)中明確規定，給藥需標(biao)準化，且應進(jin)行用藥的監(jian)測，以使合并用藥所引起的偏倚減到最(zui)小。

2、無(wu)并(bing)發癥的急性單純性流感(gan)的治(zhi)療

在無并發癥的(de)(de)急性流感(gan)治療的(de)(de)成人研究中(zhong)，主要(yao)臨床終(zhong)點建議(yi)為達到事先定義的(de)(de)癥狀(zhuang)(zhuang)改善(shan)水(shui)平的(de)(de)時(shi)間(jian)。主要(yao)終(zhong)點癥狀(zhuang)(zhuang)包括(kuo)發熱加一組流感(gan)癥狀(zhuang)(zhuang)（如頭痛(tong)、身(shen)痛(tong)、咽痛(tong)、鼻塞(sai)、流涕）。次要(yao)臨床終(zhong)點建議(yi)為恢復正常活動的(de)(de)時(shi)間(jian)和(he)體溫或(huo)主要(yao)終(zhong)點所包括(kuo)的(de)(de)其他各個癥狀(zhuang)(zhuang)消退的(de)(de)時(shi)間(jian)。

各癥(zheng)狀(zhuang)測定應(ying)標準化，并建議(yi)提供確定依據。不(bu)建議(yi)將(jiang)不(bu)同類型癥(zheng)狀(zhuang)的分數加合成(cheng)(cheng)總(zong)分數或成(cheng)(cheng)為(wei)癥(zheng)狀(zhuang)曲線下面積，因(yin)為(wei)很難(nan)對不(bu)同癥(zheng)狀(zhuang)嚴重程度的單位(wei)進行統一。

主要分析人(ren)群應當包(bao)括確診患有流(liu)感(gan)的所有受試(shi)(shi)者，而補充的分析還應當包(bao)括所有研究受試(shi)(shi)者。治療或符(fu)合方案人(ren)群的探索性(xing)分析可能有助于找出劑(ji)量給藥方法或指導(dao)說明(ming)中的問題。

3、重癥患(huan)者的治(zhi)療

對(dui)于(yu)重癥流(liu)感的臨床(chuang)研(yan)究(jiu)，目(mu)前(qian)尚無確定的公認(ren)的主要終點(dian)(dian)選擇。建議選擇臨床(chuang)終點(dian)(dian)，指標應能評價臨床(chuang)癥狀、功能恢(hui)復或(huo)生存情況，具體(ti)可(ke)有以下選擇：

首選(xuan)臨床結局（如(ru)全因死(si)(si)(si)亡率）。但全因死(si)(si)(si)亡率在(zai)實際(ji)操作層(ceng)面存在(zai)一定(ding)困難，往(wang)往(wang)只能在(zai)死(si)(si)(si)亡發生率較高(gao)的(de)危重人群中使用(yong)。如(ru)果(guo)不(bu)使用(yong)死(si)(si)(si)亡率作為(wei)主要療效終點的(de)話，也應將(jiang)其列為(wei)關鍵(jian)的(de)次要療效終點。

已有重癥流感研究(jiu)采(cai)用開始治(zhi)療至臨(lin)床改(gai)善（恢復）的(de)時間（time to clinical improvement/recovery, TTCI/TTCR）作為(wei)主要療效終點(dian)。臨床(chuang)改善(shan)（恢(hui)復）應具(ju)(ju)有明確的臨床(chuang)意義(yi)并在(zai)方案中進(jin)行清晰(xi)定義(yi)。臨床(chuang)改善(shan)（恢(hui)復）可使用臨床(chuang)狀(zhuang)態等級(ji)量表或臨床(chuang)癥狀(zhuang)體征量表作為(wei)評估工具(ju)(ju)，量表應經過(guo)驗證；也可在(zai)方案中自行定義(yi)，但應與監管機(ji)構事先進(jin)行溝(gou)通。需包(bao)括能(neng)(neng)夠反映肺部氧合情況(kuang)的指(zhi)標（如呼吸(xi)室(shi)內(nei)空氣條件(jian)下能(neng)(neng)夠達(da)到SpO₂≥92%并維持 24小時）和/或臨床轉歸指(zhi)標(biao)等。指(zhi)標(biao)應客觀，不建議單獨使用主觀程(cheng)度高（如至出院時間）的指(zhi)標(biao)進(jin)行(xing)評(ping)估。

也有(you)重癥流感研(yan)究(jiu)采(cai)用在預先指定的(de)時間點(dian)基于(yu)臨床狀態(tai)等級量(liang)表評估的(de)臨床狀態(tai)改善情(qing)況(kuang)作為主要(yao)療效終點(dian)。評估時間點(dian)的(de)確定應有(you)充(chong)(chong)分(fen)依(yi)據，應充(chong)(chong)分(fen)考慮藥(yao)物代謝特征(zheng)、入(ru)選患者的(de)病情(qing)嚴重程度及(ji)病程等影響因(yin)素(su)，評估時間點(dian)過長或過短(duan)均可能導致試(shi)驗結(jie)果不能反(fan)映(ying)藥(yao)物實際安全有(you)效性特征(zheng)。

鼓勵(li)在臨床研發早期就主要療(liao)效(xiao)終(zhong)點與審評機構進(jin)行(xing)充分溝通(tong)。

次要(yao)終(zhong)點應全(quan)面，應為對疾病(bing)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)癥狀和(he)體征(zheng)、臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)轉歸(gui)(gui)和(he)結局(ju)、病(bing)毒學轉歸(gui)(gui)、肺部影像(xiang)學轉歸(gui)(gui)及藥物安全(quan)性的(de)綜合評估。建(jian)議考慮以下指標：全(quan)因死亡率；治療至臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)應答的(de)時(shi)間（基(ji)于體溫、癥狀、氧飽(bao)和(he)度、呼吸狀態(tai)、心率和(he)住院狀態(tai)等指標）；機械(xie)通氣發(fa)生率/機械通(tong)氣持續時(shi)間/機械(xie)通(tong)氣撤機率或撤機時間(jian)；治療(liao)至脫離氧療(liao)的(de)時間(jian)；入(ru)住(zhu)重癥監護病(bing)房的(de)發(fa)生率；入(ru)住(zhu)ICU的持續時間；胸部影(ying)像學(xue)改變(bian)；對于(yu)休(xiu)克(ke)受(shou)試者，休(xiu)克(ke)糾(jiu)正(zheng)時間；基于(yu)RT-PCR、病毒基因測(ce)序判定的病毒轉陰(yin)時間和/或(huo)病毒載量變化；并發(fa)癥(zheng)的(de)發(fa)生率；不(bu)良(liang)事件(jian)/嚴(yan)重不良(liang)事件累積發生(sheng)率；藥(yao)物相關安全性(xing)風險發生(sheng)情(qing)況等安全性(xing)指標（如肝功能(neng)變化(hua)、腎功能(neng)變化(hua)、血細胞計(ji)數變化(hua)等）。

4、預防(fang)

預防性研究的(de)(de)(de)主要終(zhong)點(dian)(dian)應(ying)當(dang)是(shi)癥狀(zhuang)(zhuang)和實(shi)驗室證實(shi)的(de)(de)(de)流(liu)(liu)感的(de)(de)(de)發(fa)生。受血清學(xue)抗體(ti)檢測時間限制(zhi)，一般選擇癥狀(zhuang)(zhuang)記錄加血清學(xue)定向培養用(yong)(yong)于鑒定實(shi)驗室證實(shi)的(de)(de)(de)癥狀(zhuang)(zhuang)性流(liu)(liu)感病例。對具有流(liu)(liu)感樣癥狀(zhuang)(zhuang)（有或沒有實(shi)驗室證實(shi)）的(de)(de)(de)所(suo)有受試者進行的(de)(de)(de)補充分析可(ke)能是(shi)有用(yong)(yong)的(de)(de)(de)次要終(zhong)點(dian)(dian)，但(dan)是(shi)，它也可(ke)能反映的(de)(de)(de)是(shi)癥狀(zhuang)(zhuang)與流(liu)(liu)感相似的(de)(de)(de)非流(liu)(liu)感性疾病。

對實驗室證實為流感感染的(de)所有(you)受(shou)試(shi)(shi)者（包(bao)括所有(you)出現癥(zheng)狀和無(wu)癥(zheng)狀的(de)受(shou)試(shi)(shi)者計數作為“預防失(shi)敗”）進行的(de)(de)分析可(ke)能是(shi)(shi)一個有價值的(de)(de)次要終點。但是(shi)(shi)，還不清楚預(yu)防(fang)無(wu)(wu)癥狀(zhuang)感染的(de)(de)相關性(xing)，因為(wei)流(liu)感預(yu)防(fang)的(de)(de)目(mu)標是(shi)(shi)預(yu)防(fang)癥狀(zhuang)性(xing)疾病、而不是(shi)(shi)實驗(yan)室鑒定的(de)(de)血清轉化(hua)現象。一方面(mian)，完全(quan)避免感染可(ke)能會(hui)更好，因為(wei)無(wu)(wu)癥狀(zhuang)感染患者即(ji)使有預(yu)防(fang)藥(yao)物存在(zai)(zai)也可(ke)能清除和(he)傳播病毒。另一方面(mian)，如果在(zai)(zai)停(ting)止預(yu)防(fang)藥(yao)物后發生(sheng)新的(de)(de)暴露，無(wu)(wu)癥狀(zhuang)感染就可(ke)能會(hui)提供保護避免疾病發生(sheng)。

除了上述(shu)通常的(de)(de)主要(yao)目(mu)標(biao)之外，分(fen)析在(zai)接受預(yu)防(fang)藥物的(de)(de)流感疾病(bing)(bing)患者中(zhong)(zhong)疾病(bing)(bing)程度是否輕于(yu)未接受者也(ye)是有價值的(de)(de)。需(xu)注意(yi)的(de)(de)是，由(you)于(yu)使用陽性藥物的(de)(de)重要(yao)新發病(bing)(bing)例數(shu)相對較低，在(zai)大多(duo)數(shu)預(yu)防(fang)研究中(zhong)(zhong)，該結果(guo)可能(neng)難以評估(gu)。

（六）安全性(xing)指標及風險控制

除(chu)常規(gui)安全性(xing)監測指標(biao)外，需針(zhen)對藥(yao)物(wu)特點制(zhi)定(ding)相(xiang)應觀察項目(mu)。生(sheng)物(wu)制(zhi)品(pin)需要檢測免疫原性(xing)。安全性(xing)評估（如生(sheng)命體征、實(shi)驗(yan)(yan)室檢查、心電圖(tu)等(deng)）應按照與(yu)疾病(bing)嚴重程(cheng)度和試驗(yan)(yan)藥(yao)物(wu)已(yi)知(zhi)的(de)潛在風險相(xiang)匹配的(de)時間表進行(xing)。

申辦(ban)方應關注可能(neng)增加毒性風險的藥物-藥物相互作用的可能性，并提出控制策略(lve)。

應(ying)制定(ding)風險(xian)控制措(cuo)施，包括(kuo)已識別風險(xian)、潛在風險(xian)、未(wei)知(zhi)風險(xian)以及系統性風險(xian)制定(ding)相應(ying)措(cuo)施，特別是當(dang)藥物(wu)緊急臨床試驗研發時，可能存在很多未(wei)知(zhi)風險(xian)，包括(kuo)藥物(wu)相互(hu)作用(yong)等。應(ying)考慮全面的(de)處置措(cuo)施。

（七）試(shi)驗周期(qi)和觀察(cha)時間點

在(zai)治(zhi)療(liao)研究開(kai)始后(hou)不(bu)久的(de)(de)(de)(de)時間(jian)段內以及(ji)在(zai)預防(fang)研究中假定的(de)(de)(de)(de)暴露后(hou)進(jin)行集中深(shen)入(ru)的(de)(de)(de)(de)臨床(chuang)評估非常重要。流感典型的(de)(de)(de)(de)自(zi)(zi)限性(xing)病程導致不(bu)能(neng)在(zai)較(jiao)晚的(de)(de)(de)(de)時間(jian)點觀察藥(yao)物的(de)(de)(de)(de)治(zhi)療(liao)作(zuo)用。預防(fang)和治(zhi)療(liao)研究應(ying)當包(bao)括足夠長的(de)(de)(de)(de)隨訪，以檢(jian)測癥狀暫時改善后(hou)的(de)(de)(de)(de)復發情(qing)(qing)況(kuang)、遲發的(de)(de)(de)(de)不(bu)良事件或耐藥(yao)病毒的(de)(de)(de)(de)出現情(qing)(qing)況(kuang)。研究方案應(ying)當包(bao)括經常性(xing)的(de)(de)(de)(de)自(zi)(zi)我評估，而觀察者的(de)(de)(de)(de)評估頻(pin)率較(jiao)少或由自(zi)(zi)我評估結果引起。

臨(lin)床評估包括一系列指標(biao)如體(ti)溫、咳(ke)嗽、呼吸頻率、氧(yang)飽和度等，病毒學方面(mian)應定(ding)期進(jin)行(xing)RT-PCR監測(ce)，另外，建議進(jin)行肺(fei)部影(ying)像學檢查，明確肺(fei)部病(bing)變轉歸(gui)。監測(ce)時(shi)間(jian)點應(ying)根(gen)據病(bing)情嚴重程度(du)、疾病(bing)特(te)征(zheng)、監測(ce)項目等確定。

（八）病毒學檢(jian)測和耐藥性監測

治療性試(shi)驗(yan)進行(xing)療效評(ping)價時需使用(yong)有確切病毒學證據的受(shou)(shou)試(shi)者(zhe)，即受(shou)(shou)試(shi)者(zhe)明確有A型和B型流感(gan)病(bing)(bing)(bing)毒(du)感(gan)染。判斷藥物的(de)(de)(de)(de)(de)(de)預防作(zuo)用(yong)需考察經實驗(yan)室證(zheng)實的(de)(de)(de)(de)(de)(de)流感(gan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)發生情(qing)況。申請(qing)人(ren)應使用(yong)公認的(de)(de)(de)(de)(de)(de)能夠提(ti)供確(que)切病(bing)(bing)(bing)毒(du)學(xue)證(zheng)據的(de)(de)(de)(de)(de)(de)檢測(ce)(ce)方法，目前建議為(wei)：病(bing)(bing)(bing)毒(du)培(pei)養或血清(qing)學(xue)抗體檢測(ce)(ce)。如(ru)前所述，治療(liao)性(xing)試驗(yan)病(bing)(bing)(bing)例入選(xuan)時可(ke)進行快速病(bing)(bing)(bing)毒(du)學(xue)實驗(yan)室檢測(ce)(ce)，進行該檢測(ce)(ce)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)意義在于可(ke)增(zeng)加病(bing)(bing)(bing)毒(du)學(xue)陽(yang)(yang)性(xing)病(bing)(bing)(bing)例的(de)(de)(de)(de)(de)(de)入組(zu)率(lv)，但不能作(zuo)為(wei)病(bing)(bing)(bing)毒(du)學(xue)陽(yang)(yang)性(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)確(que)切證(zheng)據。

如(ru)果(guo)采用試(shi)驗性的(de)未(wei)被國家藥品(pin)監督管理局批準的(de)診斷和(he)檢測方(fang)法(fa)，藥物(wu)申辦者應(ying)當提供有關(guan)方(fang)法(fa)學(xue)和(he)操作(zuo)的(de)詳(xiang)細(xi)的(de)信息，以評價(jia)該檢測方(fang)法(fa)是否(fou)適合用于其(qi)建議的(de)目的(de)。

在評(ping)價抗(kang)(kang)流感藥物治療效果的研究中，應(ying)當在基線時（給藥前(qian)）、治療期間(jian)以(yi)一(yi)定的時間(jian)間(jian)隔和(he)治療后進(jin)行流感病毒培養。病毒清除時間(jian)為有價值的次要終點，但是，如果不常進(jin)行培養，就(jiu)難以(yi)對其進(jin)行計算。抗(kang)(kang)流感病毒抗(kang)(kang)體測(ce)定應(ying)當在基線時和(he)隨訪期間(jian)進(jin)行。

病毒學證據(ju)對藥物的療效評估非(fei)常關(guan)鍵。申請人應非(fei)常關(guan)注所提供的病毒學證據(ju)的質量(liang)，建立并遵(zun)循相應標準操(cao)作(zuo)規程（SOP）。采集的(de)標(biao)本種類，標(biao)本的(de)采集方式，標(biao)本的(de)保存、運送，標(biao)本的(de)檢(jian)測時機和(he)檢(jian)測方法等均應符(fu)合(he)公認的(de)方法或有關部門在(zai)特(te)殊時期(qi)（如流感大流行(xing)期(qi)）提(ti)(ti)出(chu)的(de)相應要求。血清學(xue)檢(jian)測應使用標(biao)準化(hua)的(de)方法，并提(ti)(ti)前提(ti)(ti)供(gong)進行(xing)檢(jian)測的(de)支持信息。

病毒(du)分離

一般(ban)標本可(ke)采集(ji)鼻咽吸/洗液、鼻咽(yan)試子、口腔含漱液、氣管吸(xi)出物或(huo)肺標本等。一般標本在采集后檢(jian)測前應4℃保存(cun)，并(bing)于(yu)24小時(shi)內進行(xing)檢測。如不(bu)能盡快檢測則凍存在(zai)-70℃或以上(shang)冰箱中。所有標本檢測(ce)(ce)應在(zai)統一實驗室（中心實驗室）進行(xing)，異地檢測(ce)(ce)也(ye)應由中心實驗室復(fu)核(he)，進行(xing)檢測(ce)(ce)的實驗室應具(ju)有業內認可的資質。

血清抗體測定

應采取急性(xing)期（發病后(hou)7天(tian)內）和(he)恢復(fu)期（間隔(ge)2-3周或以上）雙份血清，負20℃保存直至(zhi)檢測。其抗體檢測應在統一實(shi)驗室(shi)（中心實(shi)驗室(shi)）進行(xing)，該實(shi)驗室(shi)應具有相應的資質。抗體檢測應采用公認的方法(fa)，所(suo)用抗原(yuan)應為當時流行(xing)株。如恢復期(qi)抗體效(xiao)價(jia)比急性期(qi)高4倍或(huo)以上，一(yi)般可(ke)判斷為(wei)流感病毒感染陽性。

在(zai)一(yi)些設計研究中，可能需要(yao)考慮疫苗與抗病毒藥物之間的相互(hu)作(zuo)用。應謹慎考慮對血清樣品用作(zuo)血清轉化現象評(ping)估的時(shi)間，從(cong)而區(qu)分疫苗的抗體應答與作(zuo)為診斷證明的感(gan)染有(you)關的血清轉化。

亞(ya)型(xing)和基因型(xing)確定(ding)可能(neng)(neng)對(dui)探索干預作用(yong)、以及在流感病毒傳(chuan)播(bo)預防(fang)的研究中確定(ding)病毒傳(chuan)播(bo)的來源非(fei)常重(zhong)要(yao)。在臨床(chuang)試驗中建議檢(jian)查(cha)對(dui)研究藥物(wu)的基線(xian)易感性(xing)和抗性(xing)的產(chan)生。如(ru)果沒有(you)(you)(you)良好標準化和一般公認的易感性(xing)檢(jian)測(ce)(ce)方(fang)法，則應當(dang)保(bao)留樣品以用(yong)于(yu)將來的檢(jian)測(ce)(ce)。在某些情況下，多(duo)種易感性(xing)檢(jian)測(ce)(ce)方(fang)法可能(neng)(neng)會(hui)有(you)(you)(you)保(bao)證。例如(ru)，酶抑制檢(jian)測(ce)(ce)可能(neng)(neng)有(you)(you)(you)助(zhu)于(yu)篩選樣品，但是，它(ta)產(chan)生的結果可能(neng)(neng)不同于(yu)病毒產(chan)量檢(jian)測(ce)(ce)，而兩種檢(jian)測(ce)(ce)結果可能(neng)(neng)對(dui)抗性(xing)評估均很重(zhong)要(yao)。

對創新性(xing)(xing)藥(yao)(yao)物，在非臨床(chuang)研究階(jie)段應(ying)(ying)該盡可(ke)能的(de)(de)開展創新藥(yao)(yao)物對所(suo)有已(yi)經造成流行的(de)(de)流感病毒株的(de)(de)藥(yao)(yao)物敏感性(xing)(xing)研究；在臨床(chuang)研究階(jie)段建議(yi)考慮制定詳細的(de)(de)病毒耐(nai)藥(yao)(yao)監測(ce)方(fang)案，方(fang)案應(ying)(ying)包括樣品采集時間、檢(jian)測(ce)特征（不同(tong)的(de)(de)流感類型和(he)(he)亞型）和(he)(he)檢(jian)測(ce)方(fang)法，同(tong)時在研發過程中(zhong)的(de)(de)適當的(de)(de)階(jie)段討論更新的(de)(de)資(zi)料。由于潛(qian)在病毒決定簇傳(chuan)染性(xing)(xing)和(he)(he)毒性(xing)(xing)的(de)(de)復雜性(xing)(xing)以及多種突變(bian)的(de)(de)潛(qian)在性(xing)(xing)，因(yin)而(er)應(ying)(ying)謹慎(shen)處理(li)耐(nai)藥(yao)(yao)病毒的(de)(de)問題(ti)。

（九）統(tong)計學考慮

除了臨(lin)床試驗方案之(zhi)外，申(shen)辦(ban)者(zhe)還(huan)應(ying)當提供統計(ji)分析計(ji)劃（SAP）以(yi)進行(xing)審評。統(tong)計學考慮應當在臨床試驗方(fang)案和SAP中事先說明(ming)。

1、治療性研(yan)究

在(zai)流感(gan)治療(liao)(liao)性研究中(zhong)，雖然主要療(liao)(liao)效分(fen)析(xi)應當(dang)針對于實(shi)(shi)驗室證(zheng)實(shi)(shi)的流感(gan)人(ren)群，但由于在(zai)臨床實(shi)(shi)踐中(zhong)有可能在(zai)診斷證(zheng)實(shi)(shi)前作出治療(liao)(liao)決定，在(zai)此類研究中(zhong)，應基于ITT原則對隨機化(hua)的所有受試者進(jin)行分析。

當入選標準設(she)定十分寬泛(fan)，需要亞組(zu)分析時，建議按從(cong)癥(zheng)狀發生以后(hou)的(de)時間(jian)分組(zu)。當在(zai)不同的(de)亞組(zu)人群(qun)中進行研究(jiu)時，該人群(qun)的(de)具體特征（如病(bing)毒(du)毒(du)株、吸煙(yan)狀況、地理位置、使用(yong)非處方藥治(zhi)療(liao)(liao)緩解癥(zheng)狀、其(qi)他(ta)(ta)伴隨治(zhi)療(liao)(liao)）都(dou)可能會影響疾病(bing)的(de)自然發展(zhan)或治(zhi)療(liao)(liao)作(zuo)用(yong)的(de)強度(du)范(fan)圍，因(yin)而需要考(kao)慮其(qi)他(ta)(ta)可能的(de)分組(zu)變量。

由(you)于這(zhe)些研究多為短(duan)期(qi)試驗，申辦者應當(dang)(dang)避(bi)免進行期(qi)中分析。此外，對缺失數(shu)據的處(chu)理應當(dang)(dang)有明確的規定。

安全性分析(xi)應當基于所有接受治(zhi)療(liao)的受試者。

2、預防性(xing)研究

在預防(fang)性研(yan)究中，主(zhu)要(yao)終點應當(dang)是有(you)臨(lin)床癥狀(zhuang)癥狀(zhuang)且實驗室證實的流(liu)感的發生。

· 家庭

在家(jia)庭研究(jiu)中，整(zheng)個(ge)家(jia)庭同(tong)時是隨(sui)機(ji)化單(dan)位(wei)和分(fen)(fen)析單(dan)位(wei)。主要(yao)療效分(fen)(fen)析應當比較(jiao)治(zhi)療組之(zhi)間至少(shao)有(you)(you)一個(ge)隨(sui)機(ji)化接(jie)觸(chu)病(bing)(bing)例(li)發生(sheng)有(you)(you)癥狀的(de)、實驗室(shi)證實的(de)流感(gan)的(de)家(jia)庭的(de)百分(fen)(fen)數(shu)。換言之(zhi)，如果家(jia)庭中有(you)(you)一個(ge)接(jie)觸(chu)病(bing)(bing)例(li)成為(wei)有(you)(you)癥狀的(de)感(gan)染者，那(nei)么(me)，這(zhe)個(ge)家(jia)庭就可計(ji)數(shu)為(wei)感(gan)染家(jia)庭。如果沒(mei)有(you)(you)一個(ge)接(jie)觸(chu)病(bing)(bing)例(li)成為(wei)感(gan)染者，那(nei)么(me)，就認為(wei)這(zhe)個(ge)家(jia)庭不屬于感(gan)染家(jia)庭。次(ci)要(yao)分(fen)(fen)析還要(yao)比較(jiao)陽性(xing)治(zhi)療與安慰劑治(zhi)療組之(zhi)間發生(sheng)有(you)(you)癥狀的(de)、實驗室(shi)證實的(de)流感(gan)的(de)接(jie)觸(chu)病(bing)(bing)例(li)的(de)百分(fen)(fen)數(shu)。

同(tong)一家庭中的(de)(de)不(bu)(bu)同(tong)接(jie)觸(chu)(chu)病例接(jie)受不(bu)(bu)同(tong)用(yong)藥(yao)方案(an)的(de)(de)設計可能會引起大家對藥(yao)物療效的(de)(de)擔憂，并產生了更多(duo)有(you)關(guan)家庭內部關(guan)系的(de)(de)問(wen)(wen)題(ti)。與(yu)之相(xiang)似，用(yong)各個接(jie)觸(chu)(chu)病例作為(wei)分析(xi)單位的(de)(de)分析(xi)也可能產生同(tong)類問(wen)(wen)題(ti)。可以使用(yong)家庭規模分組(zu)法(fa)，但預計這不(bu)(bu)會使任何(he)相(xiang)應的(de)(de)把握度增加(jia)。

· 健康(kang)成人群體

對(dui)于健康成人的(de)群體(ti)研究（如(ru)大(da)學(xue)校(xiao)園），應當在流感季節開(kai)始(shi)時(shi)對(dui)受試(shi)者進行(xing)篩選，在出現預定的(de)流行(xing)病學(xue)信號時(shi)，即流感正在目標群體(ti)或(huo)較大(da)的(de)群體(ti)（如(ru)包含大(da)學(xue)校(xiao)園的(de)縣）中傳播(bo)時(shi)，就將他們隨(sui)機分配至對(dui)照組或(huo)試(shi)驗(yan)預防組中。

· 療養院

對(dui)于(yu)在療養(yang)院進行(xing)的(de)研(yan)究(jiu)，篩選、隨(sui)機(ji)化和分析與(yu)健(jian)康成人(ren)群體社區研(yan)究(jiu)相似。療養(yang)院研(yan)究(jiu)應當包括更(geng)加謹慎(shen)的(de)定義和臨床終點監(jian)測，因為(wei)受試者可能(neng)(neng)缺(que)乏自我(wo)評估能(neng)(neng)力，而且(qie)工作人(ren)員(yuan)將(jiang)對(dui)受試者健(jian)康狀況(kuang)的(de)多個(ge)方(fang)面(mian)進行(xing)監(jian)測。后面(mian)的(de)這些問題也(ye)適用于(yu)療養(yang)院中(zhong)的(de)治療研(yan)究(jiu)。

在療養院和其他社區居住(zhu)者的預防研(yan)(yan)究中，隨機化單位和分析單位是各個研(yan)(yan)究受(shou)試者。

預(yu)(yu)防(fang)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)中(zhong)的(de)(de)(de)統計(ji)把握度取決于(yu)方(fang)案定義的(de)(de)(de)終點結(jie)(jie)果(guo)（癥(zheng)狀性、實(shi)驗室證實(shi)的(de)(de)(de)感(gan)(gan)染(ran)）數(shu)(shu)量(liang)(liang)(liang)和干預(yu)(yu)的(de)(de)(de)作用(yong)強度，而與入(ru)選的(de)(de)(de)受試者(zhe)數(shu)(shu)量(liang)(liang)(liang)無關。因此，預(yu)(yu)防(fang)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)的(de)(de)(de)樣(yang)本量(liang)(liang)(liang)應(ying)當(dang)根據預(yu)(yu)計(ji)的(de)(de)(de)這(zhe)些終點結(jie)(jie)果(guo)的(de)(de)(de)數(shu)(shu)量(liang)(liang)(liang)和謹(jin)慎評(ping)估(gu)的(de)(de)(de)作用(yong)強度而定。由于(yu)每年流(liu)(liu)(liu)感(gan)(gan)的(de)(de)(de)發(fa)生(sheng)率均不可(ke)預(yu)(yu)知地發(fa)生(sheng)變(bian)化，所以，在一個(ge)流(liu)(liu)(liu)感(gan)(gan)季節(jie)期間，社區群體預(yu)(yu)防(fang)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)中(zhong)的(de)(de)(de)受試者(zhe)數(shu)(shu)量(liang)(liang)(liang)可(ke)能少于(yu)預(yu)(yu)計(ji)的(de)(de)(de)流(liu)(liu)(liu)感(gan)(gan)疾(ji)病患(huan)者(zhe)數(shu)(shu)量(liang)(liang)(liang)。監測流(liu)(liu)(liu)感(gan)(gan)病例總數(shu)(shu)以觀(guan)察數(shu)(shu)量(liang)(liang)(liang)是否(fou)少于(yu)預(yu)(yu)計(ji)的(de)(de)(de)數(shu)(shu)量(liang)(liang)(liang)是合理的(de)(de)(de)。如(ru)果(guo)流(liu)(liu)(liu)感(gan)(gan)發(fa)生(sheng)率很(hen)低，即使方(fang)案最初沒(mei)有詳細說明，繼續研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)至第二(er)個(ge)流(liu)(liu)(liu)感(gan)(gan)季節(jie)也是可(ke)行的(de)(de)(de)。如(ru)果(guo)此時流(liu)(liu)(liu)感(gan)(gan)疾(ji)病的(de)(de)(de)總數(shu)(shu)仍不充(chong)分，那(nei)么(me)，在第一個(ge)季節(jie)結(jie)(jie)束時不應(ying)當(dang)對結(jie)(jie)果(guo)揭盲(mang)。

對于(yu)(yu)預防研究，主(zhu)要(yao)分析和把握度計算可(ke)以基于(yu)(yu)比(bi)較(jiao)研究治療(liao)組預防治療(liao)失敗情況（有癥狀的、實驗室證實的流(liu)感）的幾率比(bi)值(zhi)比(bi)或相對風險。由于(yu)(yu)陽性(xing)預防組的失敗可(ke)能性(xing)較(jiao)低，應當(dang)使用精確的統(tong)計方法、而(er)不是正常的近似值(zhi)進行推理(li)。

在具(ju)有(you)少(shao)(shao)量治(zhi)療結果(guo)的(de)研(yan)究中(zhong)，將缺失數(shu)據減到(dao)最少(shao)(shao)非常重要(yao)。研(yan)究者應(ying)當努(nu)力獲得受(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)(shi)者的(de)最終狀(zhuang)態(tai)，無論受(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)(shi)者進行(xing)或沒有(you)進行(xing)分配的(de)治(zhi)療、在研(yan)究中(zhong)或已(yi)中(zhong)止了研(yan)究。如(ru)(ru)果(guo)在申辦者使用(yong)完所有(you)合理(li)的(de)方法說服受(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)(shi)者返回進行(xing)評價后(hou)，受(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)(shi)者仍沒有(you)返回，就應(ying)當收集并記錄下列信息：受(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)(shi)者的(de)狀(zhuang)態(tai)（如(ru)(ru)確定是否還活著）、受(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)(shi)者和他或她的(de)接觸者對流感癥狀(zhuang)和不(bu)良事件的(de)描述、以(yi)及(ji)受(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)(shi)者整(zheng)體(ti)的(de)身體(ti)狀(zhuang)態(tai)。

日記卡缺(que)失幾天(tian)數據（如(ru)小于(yu)1周）的受試者(zhe)(zhe)或(huo)實(shi)驗室證實(shi)為陰性(xing)，且缺(que)失(shi)(shi)血清學(xue)評估隨訪(fang)的患者(zhe)(zhe)被(bei)認為是缺(que)失(shi)(shi)數(shu)據(ju)。在(zai)社區和療養院(yuan)研究(jiu)中(zhong)，缺(que)失(shi)(shi)數(shu)據(ju)的患者(zhe)(zhe)被(bei)視(shi)為沒有(you)(you)(you)(you)癥(zheng)狀的、非實(shi)驗室證實(shi)的流(liu)感(gan)。對非證實(shi)的流(liu)感(gan)病(bing)例(li)，且至少有(you)(you)(you)(you)一位(wei)接觸病(bing)例(li)退(tui)出研究(jiu)的家庭(ting)被(bei)定義為具有(you)(you)(you)(you)缺(que)失(shi)(shi)數(shu)據(ju)的家庭(ting)。在(zai)主要分析中(zhong)，具有(you)(you)(you)(you)缺(que)失(shi)(shi)數(shu)據(ju)，且沒有(you)(you)(you)(you)確定的流(liu)感(gan)病(bing)例(li)的家庭(ting)被(bei)視(shi)為沒有(you)(you)(you)(you)癥(zheng)狀的、非實(shi)驗室證實(shi)的流(liu)感(gan)。

由于預防失敗(bai)是根據(ju)流感(gan)癥(zheng)(zheng)狀(zhuang)和實(shi)驗室證實(shi)（病毒(du)檢測(ce)）進行定義的(de)，所(suo)以，這些癥(zheng)(zheng)狀(zhuang)的(de)來源和這些檢測(ce)的(de)性(xing)能將(jiang)對觀察到的(de)失敗(bai)產生作用，從而對研究把(ba)握(wo)度和分析(xi)產生影(ying)響。檢測(ce)特異性（即在樣品確實為(wei)陰(yin)性時將樣品劃分為(wei)陰(yin)性的檢測(ce)能力）可能具(ju)有最主(zhu)要的影響(xiang)。使用具(ju)有高(gao)度(du)特異性和靈敏度(du)的檢測(ce)法對增加研(yan)究(jiu)把握度(du)具(ju)有重要意義。

（十）風(feng)險-獲益

在(zai)整個(ge)研發過程中(zhong)，均應當考慮流感干預潛在(zai)風(feng)險與獲(huo)益之間(jian)的平(ping)衡情況。風(feng)險-獲益(yi)的(de)(de)考(kao)慮(lv)可能會受到公共(gong)衛生(sheng)需(xu)要狀態（如流(liu)行(xing)性(xing)(xing)和大流(liu)行(xing)性(xing)(xing)流(liu)感(gan)的(de)(de)嚴重度、傳播的(de)(de)流(liu)感(gan)毒(du)株的(de)(de)毒(du)性(xing)(xing)、疾病和并發癥的(de)(de)流(liu)行(xing)病學(xue)、疫苗的(de)(de)可用性(xing)(xing)）和其他(ta)抗流(liu)感(gan)藥物供(gong)應狀況和明顯作用等因素(su)的(de)(de)影響(xiang)。

八、特(te)殊公共(gong)衛生(sheng)情況(kuang)下(xia)的(de)技(ji)術考慮

基于最近對(dui)新型流感(gan)毒(du)(du)(du)株(zhu)(zhu)(zhu)大(da)范圍傳播(bo)可(ke)(ke)能(neng)(neng)性(xing)(xing)的(de)關注，相關創新性(xing)(xing)藥物研(yan)發時也(ye)要考慮(lv)其(qi)(qi)用(yong)(yong)于大(da)流行性(xing)(xing)流感(gan)或(huo)人禽流感(gan)（與(yu)季節(jie)性(xing)(xing)流感(gan)相比(bi)）或(huo)特殊亞型流感(gan)的(de)可(ke)(ke)行性(xing)(xing)。如(ru)前所(suo)述，一般而(er)(er)言，抗(kang)(kang)病(bing)毒(du)(du)(du)藥物的(de)分(fen)子靶(ba)點不(bu)(bu)顯示亞型特異性(xing)(xing)；但(dan)是，抗(kang)(kang)藥性(xing)(xing)毒(du)(du)(du)株(zhu)(zhu)(zhu)可(ke)(ke)在不(bu)(bu)同亞型和亞型內出現，而(er)(er)其(qi)(qi)他毒(du)(du)(du)株(zhu)(zhu)(zhu)仍然有(you)活(huo)性(xing)(xing)。對(dui)于具有(you)較小或(huo)沒有(you)人群免疫力(li)和不(bu)(bu)同于臨床(chuang)(chuang)試(shi)驗(yan)研(yan)究毒(du)(du)(du)株(zhu)(zhu)(zhu)的(de)毒(du)(du)(du)性(xing)(xing)因子的(de)新毒(du)(du)(du)株(zhu)(zhu)(zhu)，無法(fa)預(yu)測抗(kang)(kang)病(bing)毒(du)(du)(du)藥物對(dui)其(qi)(qi)的(de)作用(yong)(yong)，但(dan)是，如(ru)果分(fen)子靶(ba)點仍十分(fen)相似，從(cong)理論上推測抗(kang)(kang)病(bing)毒(du)(du)(du)藥物可(ke)(ke)能(neng)(neng)對(dui)新毒(du)(du)(du)株(zhu)(zhu)(zhu)有(you)一些作用(yong)(yong)。為幫助分(fen)析(xi)藥物對(dui)可(ke)(ke)能(neng)(neng)出現的(de)新毒(du)(du)(du)株(zhu)(zhu)(zhu)的(de)作用(yong)(yong)，在臨床(chuang)(chuang)試(shi)驗(yan)期間應關注并(bing)收(shou)集傳播(bo)毒(du)(du)(du)株(zhu)(zhu)(zhu)的(de)資料(liao)，并(bing)及時分(fen)析(xi)。

為了準備在(zai)流(liu)感大流(liu)行或人禽流(liu)感情況(kuang)下使用(yong)抗病毒藥物，鼓(gu)勵擁有已(yi)批準的(de)(de)或研究用(yong)抗病毒藥物的(de)(de)申請人準備可能(neng)適(shi)用(yong)于大流(liu)行性或人禽流(liu)感情況(kuang)的(de)(de)方案(an)，并(bing)且可以在(zai)緊急情況(kuang)下迅速定案(an)和實施。

流(liu)(liu)感(gan)在全世界以(yi)不(bu)同(tong)的(de)(de)季節性出現，但引(yin)起(qi)洲際(ji)間(jian)爆(bao)發流(liu)(liu)行(xing)(xing)的(de)(de)病(bing)(bing)毒(du)毒(du)株常(chang)常(chang)相似(si)。由于難以(yi)預計特(te)(te)定區(qu)域內(nei)爆(bao)發流(liu)(liu)感(gan)的(de)(de)時(shi)間(jian)和(he)強度，因此(ci)建議(yi)境外(wai)申請人(ren)(ren)在設計流(liu)(liu)感(gan)藥(yao)物研(yan)發項目時(shi)考(kao)(kao)慮有中國(guo)(guo)的(de)(de)試驗數(shu)(shu)據以(yi)支持(chi)(chi)在中國(guo)(guo)的(de)(de)上市批(pi)準(zhun)。但在緊急公共衛生情況(kuang)下(xia)，不(bu)排除依據國(guo)(guo)外(wai)數(shu)(shu)據支持(chi)(chi)相應(ying)藥(yao)物在國(guo)(guo)內(nei)的(de)(de)緊急使用(yong)。當(dang)申請者依靠外(wai)國(guo)(guo)數(shu)(shu)據時(shi)，應(ying)該提供研(yan)究(jiu)(jiu)所在國(guo)(guo)家的(de)(de)下(xia)列資料支持(chi)(chi)國(guo)(guo)外(wai)數(shu)(shu)據：正(zheng)在傳(chuan)播的(de)(de)流(liu)(liu)感(gan)毒(du)株、臨床疾病(bing)(bing)特(te)(te)征(zheng)、研(yan)究(jiu)(jiu)人(ren)(ren)群人(ren)(ren)口(kou)學(xue)特(te)(te)征(zheng)、醫療(liao)護(hu)理(li)標準(zhun)以(yi)及其它醫療(liao)干(gan)預使用(yong)情況(kuang)。應(ying)根據通(tong)用(yong)的(de)(de)藥(yao)物管理(li)政策評估國(guo)(guo)外(wai)數(shu)(shu)據與(yu)中國(guo)(guo)藥(yao)物獲批(pi)可能的(de)(de)相關(guan)性，同(tong)時(shi)考(kao)(kao)慮研(yan)究(jiu)(jiu)執行(xing)(xing)標準(zhun)、研(yan)究(jiu)(jiu)人(ren)(ren)群人(ren)(ren)口(kou)學(xue)特(te)(te)征(zheng)、研(yan)究(jiu)(jiu)點檢查(cha)可行(xing)(xing)度以(yi)及疾病(bing)(bing)表現的(de)(de)適用(yong)性和(he)常(chang)規醫療(liao)護(hu)理(li)與(yu)中國(guo)(guo)相應(ying)情況(kuang)的(de)(de)對(dui)比。

九、參考(kao)文獻

[1]  《預防和/或(huo)治(zhi)療流感藥物臨床研究指導原則》，國(guo)家食品藥品監督管理總局，2012年5月

[2] 流(liu)行性感冒診療方案（2018年版），國(guo)家衛(wei)生(sheng)和(he)計劃生(sheng)育委員會、國(guo)家中(zhong)醫藥管理(li)局，中(zhong)國(guo)感染控制雜志，2018,17（2）：181-184

[3] 流行(xing)性感冒診(zhen)療方案（2018年版修訂版），國家衛生健康委員會，傳染病信息，2018,31（6）：500-504

[4] GBD 2017 Influenza Collaborators, The Lancet Respiratory Medicine, 2019,7:69-89

[5] Immunity. 2017; 46(5):875-890.e876

[6] Huang JB, Li HY, Liu JF, et al. J Thorac Dis. 2015; 7(12):E672-7

[7] Influenza: Developing Drugs for Treatment and/or Prophylaxis, CDER FDA, April 2011

[8] Respiratory Syncytial Virus Infection: Developing Antiviral Drugs for Prophylaxis and Treatment. CDER FDA. October 2017

[9] COVID-19: Developing Drugs and Biological Products for Treatment or Prevention, CDER FDA, May 2020

附錄(lu)1：

臨床等級量表（Clinical Ordinal Scale）

住(zhu)院(yuan)康復量表：

1、不住(zhu)院

2、非ICU住院，不需(xu)要吸氧(yang)

3、非ICU住院，需要吸氧

4、ICU住院，不(bu)需要有創機械通氣(qi)

5、需要(yao)有(you)創(chuang)機械通氣

6、死(si)亡(wang)

附錄2：

英國國家早期預警評分（NEWS/NEWS2）

注：C為意識模(mo)糊，V對聲(sheng)音(yin)有反應，P對(dui)疼痛有反應，U無反應。

0分(fen)，至少每12小時進行監測。繼(ji)續常規NEWS監測。

1-4分，至少每4-6小時(shi)進(jin)行監(jian)測。護士對(dui)患者(zhe)進(jin)行評估，決定(ding)是否需(xu)要增加(jia)監(jian)測頻率和(he)/或提高護理級別。

5-6分(fen)，至(zhi)少每1小時進(jin)行監測。護士立(li)即(ji)通知(zhi)醫生(sheng)(sheng)并要求(qiu)醫生(sheng)(sheng)對急癥患(huan)者進(jin)行緊急評估，在有監控設備的環境中進(jin)行治療。

7分及以上，持續(xu)監測重(zhong)要生命(ming)體征。護士立即(ji)通知醫療團隊，具有急救能(neng)力(li)(li)的醫療團隊對(dui)患(huan)者進行(xing)進行(xing)緊急評估(gu)（包括具有較好氣道管理能(neng)力(li)(li)的醫生），考(kao)慮將(jiang)患(huan)者轉至2或3級護理機構，如ICU，在有監控設備的(de)環境中進行治(zhi)療。

來源：CED審(shen)評中心